De effectiviteit van Pleuran bij de behandeling van acute gastro-enteritis bij kinderen (EPTAGE)

Onderzoeksopzet: Dit zal een gerandomiseerde, volledig blinde, placebogecontroleerde studie zijn, met een verdeling van 1:1.

Studiepopulatie: Kinderen van 13-120 maanden, die in het ziekenhuis zijn opgenomen of een bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp nodig hebben vanwege acute gastro-enteritis (AGE) die ten minste 24 uur duurt, maar niet langer dan 72 uur op het moment van deelname aan het onderzoek.

De opzet van de studie: De deelnemers aan de studie zullen worden gerekruteerd uit patiënten die vanwege AGE in het Pediatric Teaching Clinical Hospital van de Medische Universiteit van Warschau moeten worden opgenomen op 4 pediatrische afdelingen of op de afdeling spoedeisende hulp (ED).

Beoordeling voorafgaand aan de interventie:

We zullen de opname- en uitsluitingscriteria van de studie binnen 24 uur na ziekenhuisopname of bezoek aan de SEH evalueren op basis van het lichamelijk onderzoek en interviews met zorgverleners. De BMI wordt berekend en op WHO-percentielgrafieken gezet. Om de etiologie van AGE te bepalen, zal vóór de ingreep het ontlastingsstaal afgenomen worden voor virale testen (markers van rota-, adeno- en norovirussen). Als er een indicatie is voor microbiologisch ontlastingsonderzoek (de patiënt in ernstige toestand of met langdurige symptomen bij wie specifieke behandeling wordt overwogen, of patiënt met onderliggende chronische ziekte), wordt het ontlastingsmonster gekweekt. De zorgverleners worden geïnformeerd over het doel, de methoden, de veiligheid van de interventie en het verloop van het onderzoek. Om ervoor te zorgen dat de beoordeelde parameters en eindpunten vergelijkbaar zijn, zullen passende schalen worden toegepast. Om de ernst van diarree te beoordelen, wordt de gemodificeerde Vesikari-score gebruikt. De mate van uitdroging wordt beoordeeld aan de hand van de WHO-schaal en de Clinical Dehydration Scale (CDS) aanbevolen door de European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). De Bristol Stool Form Scale helpt de beoordeling van de consistentie van de ontlasting te objectiveren.

Randomisatie:

De randomisatie omvat de willekeurige toewijzing van patiënten aan groep A of B. De gestratificeerde randomisatie is ontworpen met behulp van twee subgroepen. De subgroepen worden aangemaakt afhankelijk van de duur van de diarree op het moment van inschrijving: 24-48 uur (kortdurende diarree-SLD) en 48-72 uur (langdurige diarree-LLD). De deelnemers van elke subgroep worden willekeurig toegewezen aan de onderzoeksgroepen (experimenteel of controlegroep), in blokken van vier.

Toewijzing verhulling en verblinding:

Het actieve product en de placebo worden bereid, gewogen, verpakt in identieke flessen en ondertekend met willekeurige nummers door de fabrikant, met de geblindeerde betekenis van nummers. De informatie over de toekenning wordt in een gesloten envelop op een veilige plaats in het administratieve gedeelte van de afdeling gedeponeerd, bewaard door de niet bij het onderzoek betrokken onafhankelijke persoon. Het studieproduct zal in dozen van vier aan de hoofdonderzoeker worden geleverd, waardoor de wedstrijd van 2 actieve en 2 placebo-monsters in elke doos verzekerd is. Volgende dozen zullen worden gebruikt om opeenvolgende patiënten toe te wijzen binnen de subgroepen A en B. Door elke volgende doos te openen, wordt het aantal flessen in de doos door de onderzoeker willekeurig toegewezen aan de volgende vier patiënten in een subgroep. De inhoud van de flesjes ziet er hetzelfde uit en smaakt hetzelfde. Onderzoekers, zorgverleners, patiënten en een persoon die verantwoordelijk is voor de statistische analyse zullen blind zijn voor de interventie tot de voltooiing van het onderzoek.

Interventie:

Kinderen toegewezen aan de experimentele groep krijgen Imunoglukan PH4 orale suspensie (10 mg pleuran en 10 mg vitamine C in 1 ml siroop) in een dosis van 1 ml / 5 kg lichaamsgewicht, terwijl patiënten in de controlegroep een placebo krijgen : een vitamine C orale suspensie (10 mg vitamine C in 1 ml siroop) in een dosis van 1 ml / 5 kg lichaamsgewicht. Beide siropen worden eenmaal daags 's ochtends toegediend, vóór de eerste maaltijd, totdat de tekenen van AGE afnemen (< 3 stoelgangen / 24 uur en normalisatie van de consistentie van de stoelgang - graad 2-5 volgens de Bristol Stool Form Scale) of tot de 14e dag van de tussenkomst.

Gelijktijdige behandeling:

Om een ​​goede rehydratatie te garanderen, krijgen patiënten in beide groepen een orale rehydratatieoplossing (ORS) of intraveneuze vloeistoffen indien nodig, in overeenstemming met de dagelijkse vochtbehoefte. Er wordt een normaal dieet geleverd. Elke patiënt krijgt indien nodig antipyretica, pijnstillers (Ibuprofen, Acetaminophen) en anti-emetica (Ondansetron). Patiënten krijgen geen andere geneesmiddelen die het ziekteverloop kunnen verstoren (probiotica, Diosmectiet, Racecadotril). Als er indicaties zijn, krijgt de patiënt een antibioticum volgens de ESPGHAN-aanbevelingen

Opvolgen:

Tijdens de ziekenhuisopname worden de patiënten dagelijks onderzocht door de arts, waarbij de dehydratiegraad, de noodzaak van intraveneuze rehydratie of een bijkomende behandeling worden beoordeeld. De resultaten van de evaluatie worden vastgelegd in het Case Report Form (CRF). Zowel tijdens als na de ziekenhuisopname houdt de mantelzorger AGE-symptomen bij in een dagboek (aantal stoelgangen per dag, hun consistentie en begeleidende symptomen vb. koorts, braken, buikpijn). Volledige dagboeken worden bij zorgverleners opgehaald via e-mail of telefonisch. Na ontslag hebben zorgverleners de mogelijkheid om contact op te nemen met een arts voor basisconsulten over orale rehydratie en eventuele bijwerkingen.

Gegevensbeheer:

Voor elke patiënt wordt een gecodeerd, papieren CRF met alle schalen en vragenlijsten gemaakt. Na het beëindigen van de observatie worden de gegevens uit de door de zorgverleners ingevulde symptomendagboeken door de arts overgebracht naar de papieren versies van de CRF's. Na afronding van het onderzoek worden de gegevens van de CRF's door twee onafhankelijke personen overgebracht naar twee elektronische databases om de juistheid van de gegevens te bevestigen. Elektronische database en CRF's zullen worden voorbereid in Statistical Analysis System (SAS) -software. De verzamelde gegevens worden correct opgeslagen om gegevensverificatie mogelijk te maken. De vertrouwelijkheid van gegevens, inclusief persoonlijke gegevens van de studiedeelnemers, zal worden gehandhaafd.

Bijwerkingen (AE) Elke AE wordt geregistreerd en gerapporteerd aan de onderzoeker en fabrikant, volgens een vooraf vastgestelde procedure.

Steekproefgrootte:

Het Altman-nomogram werd gebruikt om de steekproefomvang van experimentele en controlegroepen te schatten. Om een ​​klinisch relevant verschil van 24 uur in duur van AGE-symptomen in experimentele en controlegroepen aan te tonen, met een significantieniveau van 5% en een vermogen van 90%, uitgaande van de standaarddeviatie van de variabele in elke groep van 40 uur, werd een steekproef van 110 patiënten nodig zijn (55 patiënten in elke groep). Rekening houdend met 10% uitval van deelnemers tijdens het onderzoek, schatten we de steekproefomvang op 120 patiënten (60 patiënten voor elke experimentele en controlegroep).

Statistische analyse:

Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om basiskenmerken samen te vatten. Intention-to-treat (ITT) en per protocol analyses zullen worden gebruikt om de resultaten van de studie te presenteren. De vergelijking van groep A en B in termen van het primaire eindpunt (duur van diarree) zal worden uitgevoerd met Student's t-test als de p-waarde van de Shapiro-Wilk-test >0,05 zal zijn. Anders wordt de Mann-Whitney U-test gebruikt. In het geval van drop-outs of niet voltooide observaties vóór de 14e dag van het onderzoek, zal de log-rank test worden uitgevoerd. De Chi-kwadraat-test of Fisher's exact-test zal worden gebruikt om de groepen A en B te vergelijken in termen van de incidentie van bijwerkingen en de ernst van diarree. Statistische significantie zal worden gebaseerd op tweezijdige toetsen met een p-waarde van 5%. Alle schattingen worden gepresenteerd met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.

Amendement nr. 1:

Het gepresenteerde protocol bevat wijzigingen die op 11 mei 2020 zijn goedgekeurd door de Bioethics Committee. De belangrijkste reden voor die veranderingen was een onbevredigend rekruteringstempo in de eerste 11 maanden na aanvang van de studie. Een gedetailleerde analyse bracht de vermindering van het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van AGE in onze afdeling aan het licht in vergelijking met het voorgaande jaar en de moeilijkheden om aan de inclusiecriteria te voldoen. In de daaropvolgende maanden beperkte de COVID-pandemie het aantal opgenomen patiënten in ons ziekenhuis aanzienlijk. Tegen de tijd dat de wijzigingen werden aangebracht, hadden we slechts drie patiënten in de studie gerekruteerd.

Om de genoemde redenen hebben we de volgende wijzigingen in het protocol doorgevoerd:

1. De eerste versie van het protocol ging uit van de werving van patiënten bij alleen gehospitaliseerde kinderen. De wijziging introduceerde de mogelijkheid van werving ook onder kinderen die begeleiding nodig hebben op de afdeling spoedeisende hulp.
2. Aanvankelijk werden patiënten alleen geworven op de afdeling Kindergeneeskunde met de afdeling Klinische Beoordeling (de eenheid die het onderzoek initieert en uitvoert). De wijziging introduceerde 4 andere klinieken van het Pediatric Teaching Clinical Hospital, de Medische Universiteit van Warschau, inclusief de afdeling spoedeisende hulp.
3. De leeftijdsgroep van geworven patiënten van aanvankelijk 13-60 maanden (tot 6 jaar oud) werd uitgebreid naar oudere kinderen van 13-120 maanden (tot 10 jaar oud).

Amendement nr. 2

Het gepresenteerde protocol bevat wijzigingen die op 13 december 2021 zijn goedgekeurd door de Bioethics Committee. De belangrijkste reden voor die veranderingen was een onbevredigend rekruteringstempo, veroorzaakt door een aanzienlijke verandering in het profiel van gehospitaliseerde patiënten als gevolg van de SARS-CoV2-pandemie. Tegen de tijd dat de wijzigingen waren aangebracht, hadden we slechts tien patiënten voor het onderzoek gerekruteerd.

1. De wijziging introduceerde twee andere locaties voor patiëntenwerving: de afdeling kindergeneeskunde van het kinderziekenhuis van Warschau en de afdeling kindergeneeskunde van het ziekenhuis van Trzebnica, Polen.
2. De wijziging introduceerde de mogelijkheid van rekrutering onder kinderen die ambulante begeleiding nodig hadden vanwege acute diarree.