Skuteczność preparatu Pleuran w leczeniu ostrego zapalenia żołądka i jelit u dzieci (EPTAGE)

Projekt badania: Będzie to randomizowane, całkowicie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z przydziałem 1:1.

Populacja badana: Dzieci w wieku 13-120 miesięcy, hospitalizowane lub wymagające wizyty na SOR z powodu ostrego zapalenia żołądka i jelit (AGE) trwającego co najmniej 24 h, ale nie dłużej niż 72 h w chwili włączenia do badania.

Tło badania: Uczestnicy badania będą rekrutowani spośród pacjentów wymagających hospitalizacji w 4 oddziałach pediatrycznych lub poradnictwa na oddziale ratunkowym (SOR) z powodu AGE w Pediatrycznym Szpitalu Klinicznym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Ocena przedinterwencyjna:

Ocenimy kryteria włączenia i wyłączenia z badania w ciągu 24 godzin od hospitalizacji lub wizyty na SOR na podstawie badania fizykalnego i wywiadów z opiekunami. BMI zostanie obliczony i umieszczony na wykresach percentyli WHO. W celu ustalenia etiologii AGE przed zabiegiem zostanie pobrana próbka kału do badań wirusologicznych (markery rota-, adeno- i norowirusowe). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wskazań do badania mikrobiologicznego kału (pacjent w ciężkim stanie lub z przedłużającymi się objawami, u którego rozważane jest specyficzne leczenie lub pacjent z chorobą przewlekłą), próbka kału zostanie pobrana. Opiekunowie zostaną poinformowani o celu, metodach, bezpieczeństwie interwencji i przebiegu badania. W celu zapewnienia porównywalności ocenianych parametrów i punktów końcowych zastosowane zostaną odpowiednie skale. Aby ocenić nasilenie biegunki, zostanie zastosowana Zmodyfikowana Skala Vesikari. Stopień odwodnienia będzie oceniany za pomocą skali WHO oraz Klinicznej Skali Odwodnienia (CDS) rekomendowanej przez Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (ESPGHAN). Bristol Stool Form Scale pomoże zobiektywizować ocenę konsystencji stolca.

Randomizacja:

Randomizacja polegać będzie na losowym przydzieleniu pacjentów do grupy A lub B. Randomizacja warstwowa została zaprojektowana z wykorzystaniem dwóch podgrup. Podgrupy będą tworzone w zależności od czasu trwania biegunki w momencie rejestracji: 24-48 h (biegunka krótkotrwała - SLD) i 48-72 h (biegunka długotrwała - LLD). Uczestnicy każdej podgrupy zostaną losowo przydzieleni do grup badawczych (eksperymentalnej lub kontrolnej), w blokach po cztery osoby.

Ukrywanie i zaślepianie alokacji:

Produkt aktywny i placebo zostaną przygotowane, zważone, zapakowane w identyczne butelki i opatrzone losowymi numerami przez producenta, z zaślepionym znaczeniem liczb. Informacja o alokacji zostanie złożona w zapieczętowanej kopercie w bezpiecznym miejscu w części administracyjnej wydziału, przechowywanej przez osobę samodzielną, niezaangażowaną w badanie. Badany produkt zostanie dostarczony głównemu naukowcowi w pudełkach po cztery sztuki, zapewniając rywalizację 2 aktywnych i 2 placebo próbek w każdym pudełku. Kolejne kratki będą służyły do ​​przydzielania kolejnych pacjentów w podgrupach A i B. Otwierając kolejne kasetki, badacz losowo przydzieli kolejne cztery pacjentki w podgrupie numerami butelek znajdujących się w skrzynce. Zawartość butelek będzie wyglądać i smakować tak samo. Badacze, opiekunowie, pacjenci i osoba odpowiedzialna za analizę statystyczną będą zaślepieni na interwencję aż do zakończenia badania.

Interwencja:

Dzieci przydzielone do grupy eksperymentalnej otrzymają zawiesinę doustną Imunoglukan PH4 (10 mg opłucnej i 10 mg witaminy C w 1 ml syropu) w dawce 1 ml/5 kg masy ciała, natomiast pacjenci z grupy kontrolnej otrzymają placebo : zawiesina doustna witaminy C (10 mg witaminy C w 1 ml syropu) w dawce 1 ml / 5 kg m.c. Oba syropy będą podawane raz dziennie rano, przed pierwszym posiłkiem, aż do ustąpienia objawów AGE (< 3 stolce/dobę i normalizacja konsystencji stolca – stopień 2-5 wg Bristolskiej Skali Stolca) lub do 14. dniu interwencji.

Leczenie skojarzone:

Aby zapewnić właściwe nawodnienie, pacjenci w obu grupach otrzymają doustny roztwór nawadniający (ORS) lub płyny dożylne, jeśli to konieczne, zgodnie z dziennym zapotrzebowaniem na płyny. Zostanie dostarczona normalna dieta. Każdy pacjent otrzyma leki przeciwgorączkowe, przeciwbólowe (Ibuprofen, Acetaminofen) i przeciwwymiotne (Ondansetron) w razie potrzeby. Pacjenci nie otrzymają innych leków, które mogą zaburzać przebieg choroby (probiotyki, diosmektyt, racekadotryl). W przypadku wystąpienia wskazań pacjent otrzyma antybiotyk zgodnie z zaleceniami ESPGHAN

Podejmować właściwe kroki:

W trakcie hospitalizacji pacjenci będą codziennie badani przez lekarza, oceniając stopień odwodnienia, konieczność dożylnego nawodnienia lub leczenia towarzyszącego. Wyniki oceny zostaną zapisane w formularzu opisu przypadku (CRF). Opiekun zarówno w trakcie hospitalizacji, jak i po jej zakończeniu będzie odnotowywał objawy AGE w dzienniczku (liczba wypróżnień w ciągu dnia, ich konsystencja oraz objawy towarzyszące, m.in. gorączka, wymioty, ból brzucha). Kompletne dzienniki będą zbierane od opiekunów za pośrednictwem poczty elektronicznej lub rozmowy telefonicznej. Po wypisie opiekunowie będą mieli możliwość skontaktowania się z lekarzem w celu uzyskania podstawowej konsultacji dotyczącej nawadniania jamy ustnej i ewentualnych skutków ubocznych.

Zarządzanie danymi:

Dla każdego pacjenta zostaną utworzone zakodowane, papierowe CRF zawierające wszystkie skale i kwestionariusze. Po zakończeniu obserwacji dane z dzienniczków objawowych wypełnianych przez opiekunów zostaną przeniesione przez lekarza do papierowych wersji CRF. Po zakończeniu badania dane z CRF zostaną przekazane do dwóch elektronicznych baz danych przez dwie niezależne osoby w celu potwierdzenia poprawności danych. Elektroniczna baza danych i CRF zostaną przygotowane w oprogramowaniu Statistical Analysis System (SAS). Zebrane dane będą odpowiednio przechowywane w celu umożliwienia weryfikacji danych. Zachowana zostanie poufność danych, w tym danych osobowych uczestników badania.

Zdarzenia niepożądane (AE) Każde AE ​​zostanie zarejestrowane i zgłoszone badaczowi i producentowi, zgodnie z wcześniej ustaloną procedurą.

Wielkość próbki:

Nomogram Altmana wykorzystano do oszacowania wielkości próby grup eksperymentalnych i kontrolnych. Aby wykazać klinicznie istotną różnicę 24 godzin w czasie trwania objawów AGE w grupie eksperymentalnej i kontrolnej, z 5% poziomem istotności i mocą 90%, zakładając odchylenie standardowe zmiennej w każdej grupie 40 h, próba 110 potrzebni będą pacjenci (po 55 pacjentów w każdej grupie). Biorąc pod uwagę 10% utratę uczestników podczas badania, oszacowaliśmy wielkość próby na 120 pacjentów (60 pacjentów na każdą grupę eksperymentalną i kontrolną).

Analiza statystyczna:

Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do podsumowania podstawowych charakterystyk. Do przedstawienia wyników badania zostaną wykorzystane analizy zgodne z zamiarem leczenia (ITT) i zgodnie z protokołem. Porównanie grup A i B pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu trwania biegunki) zostanie przeprowadzone testem t-Studenta, jeżeli wartość p testu Shapiro-Wilka będzie >0,05. W przeciwnym razie zastosowany zostanie test U Manna-Whitneya. W przypadku rezygnacji lub niezakończonych obserwacji przed 14 dniem badania zostanie przeprowadzony test log-rank. Do porównania grup A i B pod względem częstości występowania zdarzeń niepożądanych i nasilenia biegunki wykorzystany zostanie test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera. Istotność statystyczna będzie oparta na testach dwustronnych z wartością p 5%. Wszystkie szacunki zostaną przedstawione z 95% przedziałem ufności.

Poprawka nr 1:

Przedstawiony protokół zawiera zmiany zatwierdzone przez Komisję Bioetyczną w dniu 11 maja 2020 r. Główną przyczyną tych zmian było niezadowalające tempo rekrutacji w pierwszych 11 miesiącach rozpoczęcia studiów. Szczegółowa analiza wykazała zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu AGE w naszym Oddziale w porównaniu z rokiem poprzednim oraz trudności w spełnieniu kryteriów włączenia. W kolejnych miesiącach pandemia COVID znacznie ograniczyła liczbę pacjentów hospitalizowanych w naszym szpitalu. Do czasu wprowadzenia zmian zrekrutowaliśmy do badania tylko trzech pacjentów.

Z wymienionych powodów wprowadziliśmy do protokołu następujące zmiany:

1. Pierwsza wersja protokołu zakładała rekrutację pacjentów wyłącznie spośród hospitalizowanych dzieci. Nowelizacja wprowadziła możliwość naboru także wśród dzieci wymagających poradnictwa w izbie przyjęć.
2. Początkowo pacjenci byli rekrutowani wyłącznie w Klinice Pediatrii z Zakładem Oceny Klinicznej (jednostka inicjująca i prowadząca badanie). Nowelizacja wprowadziła 4 inne poradnie Pediatrycznego Szpitala Klinicznego WUM, w tym Oddział Ratunkowy.
3. Grupa wiekowa rekrutowanych pacjentów początkowo 13-60 miesięcy (do 6 roku życia) została rozszerzona o starsze dzieci w wieku 13-120 miesięcy (do 10 roku życia).

Poprawka nr 2

Przedstawiony protokół zawiera zmiany zatwierdzone przez Komisję Bioetyczną w dniu 13 grudnia 2021 r. Głównym powodem tych zmian było niezadowalające tempo rekrutacji, spowodowane istotną zmianą profilu hospitalizowanych pacjentów w związku z pandemią SARS-CoV2. Do czasu wprowadzenia zmian zrekrutowaliśmy do badania tylko dziesięciu pacjentów.

1. Nowelizacja wprowadziła dwie inne lokalizacje rekrutacji pacjentów: Oddział Pediatrii Warszawskiego Szpitala Dziecięcego oraz Oddział Pediatrii Szpitala w Trzebnicy.
2. Nowelizacja wprowadziła możliwość naboru wśród dzieci wymagających porady ambulatoryjnej z powodu ostrej biegunki.