Účinnost Pleuranu v léčbě akutní gastroenteritidy u dětí (EPTAGE)

Design studie: Půjde o randomizovanou, plně zaslepenou, placebem kontrolovanou studii s alokací 1:1.

Populace studie: Děti ve věku 13-120 měsíců, hospitalizované nebo vyžadující návštěvu pohotovosti kvůli akutní gastroenteritidě (AGE) trvající alespoň 24 hodin, ale ne déle než 72 hodin v době zařazení do studie.

Prostředí studie: Účastníci studie se budou rekrutovat z pacientů vyžadujících hospitalizaci na 4 pediatrických odděleních nebo poradenství na pohotovostním oddělení (ED) z důvodu AGE v Pediatric Teaching Clinical Hospital, Medical University of Varšava.

Hodnocení před intervencí:

Kritéria pro zařazení a vyloučení ze studie vyhodnotíme do 24 hodin od hospitalizace nebo návštěvy ED na základě fyzikálního vyšetření a rozhovorů s pečovateli. Vypočte se BMI a vloží se do percentilových grafů WHO. Aby se určila etiologie AGE, bude před intervencí odebrán vzorek stolice na virové testy (markery rota-, adeno- a noroviry). Pokud se objeví jakákoli indikace k mikrobiologickému vyšetření stolice (pacient v těžkém stavu nebo s dlouhodobými příznaky, u kterého je zvažována specifická léčba, nebo pacient se základním chronickým onemocněním), bude vzorek stolice kultivován. Pečovatelé budou informováni o účelu, metodách, bezpečnosti intervence a průběhu studie. Aby bylo zajištěno, že posuzované parametry a koncové body jsou srovnatelné, použijí se vhodné škály. K posouzení závažnosti průjmu se použije Modified Vesikari Score. Stupeň dehydratace bude hodnocen pomocí škály WHO a klinické škály dehydratace (CDS) doporučené Evropskou společností pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN). Bristol Stool Form Scale pomůže objektivizovat hodnocení konzistence stolice.

Randomizace:

Randomizace bude zahrnovat náhodné rozdělení pacientů do skupiny A nebo B. Stratifikovaná randomizace byla navržena s použitím dvou podskupin. Podskupiny budou vytvořeny v závislosti na délce průjmu v době zařazení: 24-48 h (krátkodobý průjem - SLD) a 48-72 h (dlouhotrvající průjem - LLD). Účastníci každé podskupiny budou náhodně rozděleni do studijních skupin (experimentálních nebo kontrolních) v blocích po čtyřech.

Skrytí a zaslepení přidělení:

Aktivní přípravek a placebo budou připraveny, zváženy, zabaleny do identických lahví a podepsány náhodnými čísly výrobcem se zaslepeným významem čísel. Informace o přidělení bude uložena v zalepené obálce na bezpečném místě v administrativní části katedry u samostatné osoby nezúčastněné na studiu. Produkt studie bude doručen hlavnímu výzkumníkovi v krabicích po čtyřech, což zajistí soutěž 2 aktivních a 2 vzorků placeba v každé krabici. Následující boxy budou použity k rozdělení po sobě jdoucích pacientů v rámci podskupin A a B. Otevřením každého následujícího boxu budou počty lahví v boxu náhodně přiděleny dalším čtyřem pacientům v podskupině výzkumníkem. Obsah lahví bude vypadat a chutnat stejně. Výzkumní pracovníci, pečovatelé, pacienti a osoba zodpovědná za statistickou analýzu budou až do dokončení studie zaslepeni.

Zásah:

Děti zařazené do experimentální skupiny dostanou perorální suspenzi Imunoglukan PH4 (10 mg pleuranu a 10 mg vitaminu C v 1 ml sirupu) v dávce 1 ml / 5 kg tělesné hmotnosti, pacienti v kontrolní skupině dostanou placebo. : perorální suspenze vitaminu C (10 mg vitaminu C v 1 ml sirupu) v dávce 1 ml / 5 kg živé hmotnosti. Oba sirupy budou podávány jednou denně ráno, před prvním jídlem, dokud známky AGE (< 3 stolice / 24 hodin a normalizace konzistence stolice - stupeň 2-5 dle Bristol Stool Form Scale) nebo do 14. den zásahu.

Souběžná léčba:

Aby byla zajištěna správná rehydratace, pacienti v obou skupinách dostanou v případě potřeby perorální rehydratační roztok (ORS) nebo intravenózní tekutiny podle denní potřeby tekutin. Bude podávána normální strava. Každý pacient dostane v případě potřeby antipyretikum, analgetikum (Ibuprofen, Acetaminofen) a antiemetikum (Ondansetron). Pacienti nebudou dostávat jiné léky, které mohou ovlivnit průběh onemocnění (probiotika, Diosmectite, Racecadotril). Pokud se objeví indikace, pacient dostane antibiotikum dle doporučení ESPGHAN

Následovat:

Během hospitalizace budou pacienti denně vyšetřováni lékařem s posouzením stupně dehydratace, nutnosti nitrožilní rehydratace nebo souběžné léčby. Výsledky hodnocení budou zaznamenány do formuláře Case Report Form (CRF). Během hospitalizace i po ní bude pečovatel zaznamenávat příznaky AGE do deníku (počet stolic za den, jejich konzistence a doprovodné příznaky např. horečka, zvracení, bolest břicha). Kompletní deníky budou vyzvednuty od pečovatelů prostřednictvím e-mailu nebo telefonického rozhovoru. Po propuštění budou mít ošetřovatelé možnost kontaktovat lékaře a získat základní konzultaci o perorální rehydrataci a případných vedlejších účincích.

Správa dat:

Pro každého pacienta bude vytvořen kódovaný papírový CRF obsahující všechny škály a dotazníky. Po ukončení pozorování přenese lékař data z deníků symptomů vyplněných pečovateli do papírových verzí CRF. Po dokončení studie budou data z CRF převedena do dvou elektronických databází dvěma nezávislými osobami pro potvrzení správnosti dat. Elektronická databáze a CRF budou připraveny v softwaru Statistical Analysis System (SAS). Shromážděné údaje budou řádně uloženy, aby bylo možné údaje ověřit. Důvěrnost údajů, včetně osobních údajů účastníků studie, bude zachována.

Nežádoucí příhody (AE) Každý AE bude zaznamenán a hlášen zkoušejícímu a výrobci podle předem stanoveného postupu.

Velikost vzorku:

K odhadu velikosti vzorku experimentálních a kontrolních skupin byl použit Altmanův nomogram. Pro prokázání klinicky relevantního rozdílu 24 hodin v trvání příznaků AGE v experimentální a kontrolní skupině, s 5% hladinou významnosti a silou 90 %, za předpokladu standardní odchylky proměnné v každé skupině 40 hodin, vzorek 110 bude potřeba pacientů (55 pacientů v každé skupině). S přihlédnutím k 10% opotřebení účastníků během studie jsme odhadli velikost vzorku na 120 pacientů (60 pacientů na každou experimentální a kontrolní skupinu).

Statistická analýza:

Pro shrnutí základních charakteristik bude použita deskriptivní statistika. K prezentaci výsledků studie budou použity analýzy podle záměru léčby (ITT) a podle protokolu. Srovnání skupiny A a B, pokud jde o primární cíl (trvání průjmu), bude provedeno Studentovým t-testem, pokud p-hodnota Shapiro-Wilkova testu bude >0,05. Jinak bude použit Mann-Whitney U test. V případě vynechání nebo nedokončených pozorování před 14. dnem studie bude proveden log-rank test. K porovnání skupin A a B z hlediska výskytu nežádoucích účinků a závažnosti průjmu bude použit Chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test. Statistická významnost bude založena na dvoustranných testech s p-hodnotou 5 %. Všechny odhady budou prezentovány s 95% intervalem spolehlivosti.

Změna č. 1:

Předložený protokol obsahuje dodatky schválené Bioetickou komisí dne 11. května 2020. Hlavním důvodem těchto změn bylo neuspokojivé tempo náboru v prvních 11 měsících zahájení studia. Podrobná analýza odhalila snížení počtu hospitalizací z důvodu AGE na našem oddělení oproti předchozímu roku a potíže s plněním kritérií pro zařazení. V následujících měsících pandemie COVID výrazně omezila počet pacientů hospitalizovaných v naší nemocnici. V době, kdy byly provedeny změny, jsme do studie přijali pouze tři pacienty.

Z uvedených důvodů jsme do protokolu zavedli následující změny:

1. První verze protokolu předpokládala nábor pacientů pouze mezi hospitalizované děti. Novela zavedla možnost náboru i mezi dětmi vyžadujícími poradenství na pohotovosti.
2. Zpočátku byli pacienti přijímáni pouze na dětském oddělení s jednotkou klinického hodnocení (jednotka iniciující a provádějící studii). Novela zavedla další 4 kliniky Pediatrické fakultní klinické nemocnice Lékařské univerzity ve Varšavě, včetně oddělení urgentního příjmu.
3. Věková skupina rekrutovaných pacientů zpočátku 13-60 měsíců (do 6 let věku) byla rozšířena o starší děti 13-120 měsíců (do 10 let věku).

Změna č. 2

Předložený protokol obsahuje dodatky schválené Bioetickým výborem dne 13. prosince 2021. Hlavním důvodem těchto změn bylo neuspokojivé tempo náboru způsobené významnou změnou profilu hospitalizovaných pacientů v důsledku pandemie SARS-CoV2. V době, kdy byly provedeny změny, jsme do studie přijali pouze deset pacientů.

1. Novela zavedla dvě další místa pro nábor pacientů: Dětské oddělení Varšavské dětské nemocnice a Dětské oddělení nemocnice Trzebnica, Polsko.
2. Novela zavedla možnost náboru mezi děti vyžadující ambulantní poradenství z důvodu akutního průjmu.