院内心肺复苏应用吗啡或氯胺酮或生理盐水对早期生存的影响

大约 35 年前，Peter Safar 博士写道，“心脏骤停 5 分钟以上的大脑恢复受到再灌注后多器官系统复杂继发性紊乱的阻碍”。 其实，这5个“黄金”分钟，决定了大脑神经元缺氧后恢复正常功能的能力。 大脑神经元的一般功能是将电脉冲从树突的突触后膜传导到轴突的突触前膜。 该过程基于脑神经元胞外空间和胞内空间之间的 Ca2+、Na+ 和 K+ 交换，因此需要大量三磷酸腺苷 (ATP) 形式的能量从神经元的细胞内空间去除 Ca2+ 和 Na+这些细胞。 心脏骤停 (CA) 会启动向糖酵解代谢的转变，ATP 产量非常低，乳酸和 H+ 水平升高。 酸中毒和 ATP 缺乏都会抑制离子泵，而离子泵负责处理细胞内 Ca2+ 和 Na+ 的过度积累。 临床前研究表明，急性缺氧会导致谷氨酸不受控制地释放，从而刺激 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体，从而导致 Ca2+ 大量流入。 同时，神经元中的 ATP 储库在无流动状态 5 分钟后会完全耗尽。 在供氧恢复的情况下，最初需要两个 ATP 分子来分解葡萄糖并重新启动细胞呼吸。 因此，神经元中这两个 ATP 分子的存在与否实际上决定了氧化磷酸化和神经元正常功能的恢复。 最后，延长的细胞内 Ca2+ 超载导致线粒体通透性增加，导致细胞色素 C 从线粒体中释放出来，随后导致 caspase-3 的切割和激活。 Caspase-3是一种必需的蛋白酶，参与细胞凋亡的早期阶段，被普遍认为是不可逆细胞死亡的标志。 有趣的是，在一项针对大鼠的实验研究中，仅在窒息性心脏骤停后 9 小时后，才在小脑和新皮质的大量神经元中观察到 caspase-3 的激活。

今天，只有治疗性低温已被证明对离子泵功能障碍有有益影响，从而减少神经毒性。 有趣的是，在冬眠动物中，低温也被认为可以防止缺氧性脑损伤。 同时，如果在冬眠的维持阶段注射非选择性阿片受体拮抗剂纳洛酮，则会迅速唤醒，保护作用消失。 先前发现可诱导冬眠的 Delta 阿片肽也已被证明可以保护大鼠免受缺氧性脑损伤。 基于阿片类药物降低环磷酸腺苷 (cAMP) 水平并因此阻断 Na+ 通道的能力，提出阿片类药物可能在急性缺氧期间防止离子稳态紊乱是合乎逻辑的。 事实上，临床前研究表明，阿片类药物可以在许多器官和组织的急性缺氧期间保持细胞完整性状态，包括：肠、骨骼肌、心肌和大脑。 此外，吗啡已被证明可以显着提高小鼠和大鼠在急性缺氧条件下的存活率。 在大鼠暴露于低氧气体（5% 氧气，95% N2）70 分钟的实验模型中，纳洛酮预处理组的 7 只大鼠在实验结束时全部死亡，而在实验结束时只有七只大鼠死亡。吗啡（5 mg/kg）预处理组，7只大鼠中有5只在对照组死亡。 在大鼠暴露于 8 分钟缺氧的实验中，与对照组相比，用吗啡 (5mg/kg) 或氯胺酮 (40mg/kg) 进行预处理导致两组的存活率更高（数据尚未公布）出版）。 目前还没有发表任何关于在心脏骤停前用吗啡治疗的动物存活率的出版物。 同时，最近的两项回顾性研究表明，与未接受治疗的患者相比，在心脏骤停之前或期间接受阿片类药物治疗的患者在统计学上具有显着更高的存活率和更好的神经学结果。 最近公布的数据表明，启动神经元动作电位的 Na+ 流入消耗了与 Ca2+ 流入相关的突触电位 ATP 的三分之一。 从理论上讲，与仅抑制 Na+ 流入并因此抑制动作电位的吗啡相比，通过阻断 NMDA 受体抑制突触电位的氯胺酮可能会在神经元中节省更多的 ATP。 当然，血流恢复后，残留的 ATP 可能有助于神经元氧化磷酸化和离子交换的恢复。 新发表的实验数据表明，用氯胺酮预处理斑马鱼可通过抑制 Ca2+ 波传播来防止心脏骤停引起的脑损伤，从而提高存活率。 与这些研究中看到的结果相反，两种 NMDA 拮抗剂 MK-801 和 GPI-3000 在狗模型中的心脏骤停和复苏后，高剂量并没有改善存活率和大脑结果。 这些研究并未提出任何负面结果的机制，但它们导致多年来人们对在 CA 中测试 NMDA 阻断缺乏兴趣。 最近，一项关于使用非竞争性 NMDA 拮抗剂 Ifenprodil 的效果的研究表明，大鼠窒息性心脏骤停后脑水肿显着减少。 在这项研究中，静脉注射 与盐处理的动物相比，注射艾芬地尔也导致 CA 后血液动力学状态更加稳定。 另一项在啮齿动物心脏骤停模型中进行的不同麻醉方案的实验研究也表明，与使用七氟烷和芬太尼麻醉相比，使用氯胺酮和美托咪定治疗的大鼠在复苏后早期的血流动力学状态要好得多。 所有麻醉剂都具有拮抗谷氨酸介导的兴奋性毒性和炎症的能力，可能是心脏骤停期间神经保护治疗的合乎逻辑的候选药物。 然而，麻醉剂产生血管舒张作用并显着降低血液灌注压的能力可能是反对在人体心肺复苏 (CPR) 期间测试麻醉剂效果的主要论据。 然而，由于它们在治疗剂量下对血液动力学状态的影响极小，氯胺酮和吗啡可被视为 CPR 患者神经保护治疗试验中的安全候选药物。 在 CPR 期间可能应用吗啡或氯胺酮的另一个论点可能是作为镇痛剂。 剧烈的胸部压迫和可能的肋骨创伤可能导致 CPR 幸存的患者出现严重的疼痛和应激反应。

在该试验中分析 S-100B 蛋白和 NSE 血浆水平的基本原理是它们在大脑白质（S100B 蛋白）和灰质（NSE）中的不同分布，以及它们都广泛参与缺氧性脑损伤的发病机制。 S100 B 蛋白是一种细胞内钙结合二聚体，分子量为 21 kDa，半衰期为两小时。 由于分子量低，S100 B 蛋白很容易穿过血脑屏障并迅速进入体循环。 NSE 是糖酵解酶烯醇化酶的神经元亚型，其分子量为 78 kDa，半衰期为 24 小时。 此外，NSE 广泛参与神经元的葡萄糖代谢，只能在神经元和神经内分泌组织中检测到。 由于这种器官特异性，血液中 NSE 的浓度通常会由于相对快速和大量的神经元破坏而升高。 在临床实践中，升高的血清 NSE 水平超过 30 ng/ml，与昏迷的不良结果密切相关，特别是当由缺氧损伤引起时。 因此，这两个早期神经元损伤标志物非常适合测试 CPR 期间应用吗啡或氯胺酮的神经保护功能。 对挪威北部大学医院心脏骤停后患者的回顾性评估表明，与普通复苏相比，额外接受阿片类药物治疗的患者的 1、2、3 和 28 天存活率显着提高，心肺复苏持续时间缩短。 两年后，来自美国匹兹堡的另一项回顾性观察性队列研究报告称，尽管基线预后因素较差，但消遣性药物过量相关心脏骤停 (CA) 后的存活率并不比非药物过量相关性心脏骤停更差，而且在幸存者中，大多数良好的神经学结果。 有趣的是，同一个研究小组在之前的一项回顾性研究中报告说，与非过量 CA 组相比，过量 CA 组的出院存活率更高（19% 对 12%，p = 0.014）。 然而，这些过量用药病例中的患者明显更年轻（45 对 65，p < 0.001），但不太可能被旁观者看到（29% 对 41%，p < 0.005）。 疑似过量病例的总体胸外按压分数更高（0.69 对 0.67，p = 0.018），肾上腺素、碳酸氢钠和阿托品给药的可能性更高（p < 0.001）。 纳洛酮在这​​些过量病例中的应用也可能对生存产生影响。 先前发表的一个临床案例描述了一名过量服用阿片类药物并在放弃复苏后几分钟恢复窦性心律的年轻人的神经功能完全恢复。 基于以上所有内容，可以假设吗啡或氯胺酮治疗可能对大脑中 ATP 的保存产生有益影响，因此治疗可能会增加 CPR 后大脑神经元存活和恢复正常功能的能力.