Influence de la morphine ou de la kétamine ou de la solution saline appliquée pendant la réanimation cardiopulmonaire à l'hôpital sur la survie précoce

Il y a près de 35 ans, le Dr Peter Safar écrivait que "la récupération cérébrale après plus de 5 minutes d'arrêt cardiaque est entravée par des troubles secondaires complexes de plusieurs systèmes d'organes après reperfusion". En fait, ces 5 minutes « dorées » déterminent la capacité des neurones cérébraux à retrouver une fonction normale après une anoxie. La fonction ordinaire des neurones cérébraux est la conduction d'impulsions électriques sur toute leur longueur, de la membrane post-synaptique des dendrites à la membrane présynaptique d'un axone. Le processus est basé sur l'échange de Ca2+, Na+ et K+ entre l'espace extra- et intracellulaire des neurones cérébraux, et donc beaucoup d'énergie sous forme d'adénosine triphosphate (ATP) est nécessaire pour éliminer Ca2+ et Na+ de l'espace intracellulaire de ces cellules. L'arrêt cardiaque (AC) initie un passage au métabolisme glycolytique avec une très faible production d'ATP et des niveaux accrus de lactate et de H+. L'acidose et le manque d'ATP inhibent les pompes à ions, responsables de la gestion de l'accumulation intracellulaire excessive de Ca2+ et de Na+. Des études précliniques démontrent que l'hypoxie aiguë entraîne une libération incontrôlée de glutamate avec une stimulation conséquente des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) provoquant également un afflux excessif de Ca2+. Pendant ce temps, le réservoir d'ATP dans les neurones peut être complètement épuisé après 5 minutes d'état sans flux. En cas de restauration de l'apport d'oxygène, deux molécules d'ATP sont initialement nécessaires pour séparer le glucose et relancer la respiration cellulaire. Ainsi, la présence ou l'absence de ces deux molécules d'ATP dans les neurones détermine en fait la restauration à la fois de la phosphorylation oxydative et de la fonction ordinaire des neurones. Enfin, une surcharge intracellulaire prolongée en Ca2+ entraîne une augmentation de la perméabilité mitochondriale entraînant la libération consécutive de cytochrome C par les mitochondries, ainsi que le clivage et l'activation de la caspase-3. La caspase-3 est une protéase essentielle, qui est impliquée dans le stade précoce de l'apoptose et elle est généralement acceptée comme une caractéristique de la mort cellulaire irréversible. Fait intéressant, dans une étude expérimentale chez le rat, l'activation de la caspase-3 n'a été observée dans un nombre significatif de neurones du cervelet et du néocortex qu'après 9 heures après un arrêt cardiaque asphyxique.

Aujourd'hui, seule l'hypothermie thérapeutique s'est avérée avoir un impact bénéfique sur le dysfonctionnement de la pompe à ions, et ainsi réduire la neurotoxicité. Fait intéressant, chez les hibernants, on pense également que l'hypothermie protège contre les lésions cérébrales hypoxiques. Pendant ce temps, si la naloxone, un antagoniste non sélectif des récepteurs opioïdes, est injectée pendant la phase d'entretien de l'hibernation, l'éveil est rapidement atteint et les effets protecteurs disparaissent. Il a également été démontré que les peptides delta-opioïdes, dont on a découvert qu'ils induisaient l'hibernation, protégeaient les rats des lésions cérébrales hypoxiques. Sur la base de la capacité des opioïdes à réduire le niveau d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), et par conséquent à bloquer les canaux Na+, il serait logique de proposer que les opioïdes pourraient empêcher la perturbation de l'homéostasie ionique lors de l'hypoxie aiguë. En effet, des études précliniques démontrent que les opioïdes peuvent préserver l'état d'intégrité cellulaire pendant l'hypoxie aiguë dans de nombreux organes et tissus dont : l'intestin, le muscle squelettique, le myocarde et le cerveau. De plus, il a été démontré que la morphine augmente de manière significative la survie des souris et des rats dans des conditions d'hypoxie aiguë. Dans le modèle expérimental avec des rats exposés à un gaz hypoxique (5 % d'oxygène, 95 % de N2) pendant 70 min, les sept rats du groupe prétraité à la naloxone sont morts à la fin des expériences, tandis qu'un rat sur sept seulement est mort dans le groupe prétraité à la morphine (5 mg/kg) et cinq des sept rats sont morts dans le groupe témoin. Dans les expériences où les rats ont été exposés à 8 min d'anoxie, un prétraitement avec de la morphine (5 mg/kg) ou de la kétamine (40 mg/kg) a entraîné une survie plus élevée dans les deux groupes par rapport au groupe témoin (données non encore disponibles). publié). Aucune publication portant sur le taux de survie chez les animaux traités par la Morphine avant l'arrêt cardiaque n'a encore été publiée. Pendant ce temps, deux études rétrospectives récentes ont démontré que les patients traités avec des opioïdes avant ou pendant un arrêt cardiaque avaient un taux de survie statistiquement significativement plus élevé et de bien meilleurs résultats neurologiques par rapport aux patients non traités. Des données récemment publiées montrent que l'influx de Na+ initiant le potentiel d'action dans les neurones consomme un tiers de l'ATP des potentiels synaptiques associés à l'influx de Ca2+. En théorie, la kétamine, qui inhibe les potentiels synaptiques en bloquant les récepteurs NMDA, pourrait économiser beaucoup plus d'ATP dans les neurones que la morphine, qui n'inhibe que l'influx de Na+ et, par conséquent, les potentiels d'action. Certes, après restauration du flux sanguin, l'ATP économisé résiduel peut contribuer à la restauration à la fois de la phosphorylation oxydative neuronale et de l'échange ionique. Des données expérimentales récemment publiées démontrent que le prétraitement du poisson zèbre avec de la kétamine protège contre les lésions cérébrales induites par un arrêt cardiaque en inhibant la propagation des ondes Ca2+, ce qui améliore par conséquent le taux de survie. Contrairement aux résultats observés dans ces études, deux antagonistes du NMDA, MK-801 et GPI-3000 à fortes doses n'ont pas amélioré le taux de survie et les résultats cérébraux après un arrêt cardiaque et une réanimation dans un modèle canin. Ces études n'ont suggéré aucun mécanisme des résultats négatifs, mais elles ont contribué à un manque d'intérêt pour tester le blocage du NMDA dans l'AC pendant des années. Plus récemment, une étude des effets de l'utilisation de l'Ifenprodil, un antagoniste non compétitif du NMDA, a démontré une réduction significative de l'œdème cérébral après un arrêt cardiaque asphyxique chez le rat. Dans cette étude, i.v. l'injection d'Ifenprodil a également entraîné un état hémodynamique beaucoup plus stable après l'AC par rapport aux animaux traités au sel. Une autre étude expérimentale de différents régimes d'anesthésie dans un modèle d'arrêt cardiaque chez un rongeur a également démontré un bien meilleur état hémodynamique au début de la période post-réanimation chez les rats traités à la kétamine et à la médétomidine par rapport à l'anesthésie au sévoflurane et au fentanyl. Tous les anesthésiques, avec leur capacité à antagoniser l'excitotoxicité et l'inflammation médiées par le glutamate, pourraient être des candidats logiques pour un traitement neuroprotecteur lors d'un arrêt cardiaque. Cependant, la capacité des anesthésiques à produire une vasodilatation avec une réduction significative de la pression de perfusion sanguine peut être le principal argument contre l'idée de tester leurs effets lors de la réanimation cardio-pulmonaire (RCP) chez l'homme. Cependant, en raison de leurs influences minimes sur l'état hémodynamique aux doses thérapeutiques, la kétamine ainsi que la morphine peuvent être considérées comme des candidats sûrs lors des essais de traitement neuroprotecteur chez les patients en RCP. Un autre argument en faveur d'une éventuelle application de morphine ou de kétamine pendant la RCP pourrait être comme analgésique. Une compression thoracique vigoureuse avec un éventuel traumatisme des côtes peut entraîner une douleur intense et des réactions de stress chez les patients survivant à la RCR.

La justification de l'analyse des taux plasmatiques de protéine S-100B et de NSE dans cet essai sera leur distribution différente dans la matière blanche (protéine S100B) et grise (NSE) du cerveau, et le fait que les deux sont largement impliqués dans la pathogenèse des lésions cérébrales anoxiques. La protéine S100 B est un dimère liant le calcium intracellulaire qui a un poids moléculaire de 21 kDa et deux heures de demi-vie. Grâce à son faible poids moléculaire, la protéine S100 B traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve rapidement dans la circulation systémique. La NSE est une isoforme neuronale de l'enzyme glycolytique énolase qui a un poids moléculaire de 78 kDa et une demi-vie de vingt-quatre heures. De plus, la NSE est largement impliquée dans le métabolisme du glucose dans les neurones et ne peut être détectée que dans les tissus neuronaux et neuroendocriniens. En raison de cette spécificité d'organe, la concentration de NSE dans le sang est souvent élevée en raison d'une destruction neuronale relativement rapide et massive. Dans la pratique clinique, des taux sériques élevés de NSE, supérieurs à 30 ng/ml, sont bien corrélés à un mauvais résultat dans le coma, en particulier lorsqu'ils sont causés par une agression hypoxique. Ainsi, ces deux marqueurs de lésions neuronales précoces conviennent parfaitement pour tester les caractéristiques neuroprotectrices de l'application de morphine ou de kétamine pendant la RCP. Une évaluation rétrospective de patients après un arrêt cardiaque à l'hôpital universitaire du nord de la Norvège a démontré un taux de survie à 1, 2, 3 et 28 jours significativement plus élevé et une durée réduite de la RCP chez les patients traités en plus avec des opioïdes par rapport à la réanimation ordinaire. Deux ans plus tard, une autre étude de cohorte observationnelle rétrospective de Pittsburgh, aux États-Unis, a rapporté que malgré de mauvais facteurs pronostiques de base, la survie après un arrêt cardiaque lié à une surdose de drogues récréatives n'était pas pire qu'après un arrêt non lié à une surdose, et parmi les survivants, la majorité avait un bon résultat neurologique. Fait intéressant, le même groupe de recherche a signalé dans une étude rétrospective précédente un taux de survie à la sortie de l'hôpital plus élevé (19 % contre 12 %, p = 0,014) dans le groupe CA avec surdosage par rapport au groupe sans surdosage. Cependant, les patients dans ces cas de surdose étaient significativement plus jeunes (45 contre 65, p < 0,001), mais moins susceptibles d'être vus par un spectateur (29 % contre 41 %, p < 0,005). Les cas de surdosage suspectés avaient une fraction de compression thoracique globale plus élevée (0,69 contre 0,67, p = 0,018) et une probabilité plus élevée d'administration d'adrénaline, de bicarbonate de sodium et d'atropine (p < 0,001). L'application de naloxone dans ces cas de surdose pourrait également avoir eu une influence sur la survie. Un cas clinique publié précédemment décrivait une récupération neurologique complète chez un jeune homme qui avait fait une overdose d'opioïdes et qui avait retrouvé un rythme sinusal plusieurs minutes après l'abandon de la réanimation. Sur la base de tout ce qui précède, on peut émettre l'hypothèse que le traitement à la morphine ou à la kétamine pourrait avoir un impact bénéfique sur la conservation de l'ATP dans le cerveau, et ainsi le traitement pourrait augmenter la capacité des neurones cérébraux à survivre et à retrouver une fonction normale après la RCR. .