Invloed van morfine of ketamine of zoutoplossing toegepast tijdens cardiopulmonale reanimatie in het ziekenhuis op vroege overleving

Bijna 35 jaar geleden schreef dr. Peter Safar dat "hersenherstel na meer dan 5 minuten hartstilstand wordt belemmerd door complexe secundaire verstoringen van meerdere orgaansystemen na reperfusie". In feite bepalen deze 5 "gouden" minuten het vermogen van hersenneuronen om na zuurstofgebrek weer normaal te functioneren. De gewone functie van hersenneuronen is de geleiding van elektrische impulsen over hun lengte van het postsynaptische membraan van dendrieten naar het presynaptische membraan van een axon. Het proces is gebaseerd op de uitwisseling van Ca2+, Na+ en K+ tussen de extra- en intracellulaire ruimte van hersenneuronen, en daarom is er veel energie in de vorm van adenosinetrifosfaat (ATP) nodig om Ca2+ en Na+ uit de intracellulaire ruimte van hersenneuronen te verwijderen. deze cellen. Hartstilstand (CA) initieert een omschakeling naar glycolytisch metabolisme met een zeer lage productie van ATP en de verhoogde niveaus van lactaat en H+. Zowel acidose als het gebrek aan ATP remmen de ionenpompen, die verantwoordelijk zijn voor het omgaan met overmatige intracellulaire accumulatie van Ca2+ en Na+. Preklinische studies tonen aan dat acute hypoxie resulteert in een ongecontroleerde afgifte van glutamaat met als gevolg stimulatie van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren die ook een overmatige Ca2+-instroom veroorzaken. Ondertussen kan het ATP-reservoir in neuronen na 5 minuten zonder stroming volledig zijn uitgeput. In het geval van zuurstoftoevoerend herstel zijn aanvankelijk twee ATP-moleculen nodig om glucose te splitsen en de cellulaire ademhaling opnieuw te starten. De aanwezigheid of afwezigheid van deze twee ATP-moleculen in neuronen bepaalt dus eigenlijk het herstel van zowel oxidatieve fosforylering als de gewone functie van de neuronen. Ten slotte resulteert langdurige intracellulaire Ca2+-overbelasting in verhoogde mitochondriale permeabiliteit, wat leidt tot het vrijkomen van cytochroom C uit mitochondriën, en daaruit voortvloeiende splitsing en activering van caspase-3. Caspase-3 is een essentieel protease, dat betrokken is bij het vroege stadium van apoptose en algemeen wordt aanvaard als een kenmerk van onomkeerbare celdood. Interessant is dat in een experimenteel onderzoek met ratten de activering van caspase-3 pas na 9 uur na een hartstilstand door verstikking werd waargenomen in een aanzienlijk aantal neuronen van het cerebellum en de neocortex.

Tegenwoordig is aangetoond dat alleen therapeutische hypothermie een gunstig effect heeft op de disfunctie van de ionenpomp en daarmee de neurotoxiciteit vermindert. Interessant is dat hypothermie bij winterslapers ook wordt verondersteld te beschermen tegen hypoxische hersenbeschadiging. Ondertussen, als naloxon, een niet-selectieve opioïde receptorantagonist, wordt geïnjecteerd tijdens de onderhoudsfase van de winterslaap, wordt de opwinding snel bereikt en verdwijnen de beschermende effecten. Van delta-opioïde peptiden, waarvan eerder is ontdekt dat ze winterslaap veroorzaken, is ook aangetoond dat ze ratten beschermen tegen hypoxische hersenbeschadiging. Op basis van het vermogen van opioïden om het niveau van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) te verlagen en bijgevolg Na+-kanalen te blokkeren, zou het logisch zijn om voor te stellen dat opioïden de verstoring van ionische homeostase tijdens acute hypoxie zouden kunnen voorkomen. Preklinische studies tonen inderdaad aan dat opioïden de status van cellulaire integriteit kunnen behouden tijdens acute hypoxie in veel organen en weefsels, waaronder: darm, skeletspieren, myocardium en hersenen. Bovendien is aangetoond dat morfine de overleving van muizen en ratten bij acute hypoxie aanzienlijk verhoogt. In het experimentele model met ratten die gedurende 70 minuten werden blootgesteld aan hypoxisch gas (5% zuurstof, 95% N2), stierven alle zeven ratten in de met naloxon voorbehandelde groep aan het einde van de experimenten, terwijl slechts één op de zeven ratten stierf in de Morfine (5 mg/kg) voorbehandelde groep, en vijf van de zeven ratten stierven in de controlegroep. In de experimenten waarbij de ratten werden blootgesteld aan zuurstofgebrek gedurende 8 minuten, resulteerde voorbehandeling met morfine (5 mg/kg) of ketamine (40 mg/kg) in beide groepen in een hogere overleving in vergelijking met de controlegroep (gegevens nog niet beschikbaar). gepubliceerd). Er zijn nog geen publicaties gepubliceerd waarin wordt gekeken naar de overlevingskans van dieren die met morfine zijn behandeld vóór een hartstilstand. Ondertussen toonden twee recente retrospectieve onderzoeken aan dat patiënten die voor of tijdens een hartstilstand met opioïden werden behandeld, een statistisch significant hoger overlevingspercentage en een veel beter neurologisch resultaat hadden in vergelijking met onbehandelde patiënten. Recent gepubliceerde gegevens tonen aan dat de Na+-instroom die het actiepotentiaal in neuronen initieert, een derde van de ATP verbruikt van synaptische potentialen geassocieerd met Ca2+-instroom. In theorie zou ketamine, dat de synaptische potentialen remt door NMDA-receptorblokkade, veel meer ATP in de neuronen kunnen besparen in vergelijking met morfine, dat alleen de instroom van Na+ en daarmee de actiepotentialen remt. Zeker, na herstel van de bloedstroom kan het resterende opgeslagen ATP bijdragen aan het herstel van zowel neuronale oxidatieve fosforylering als ionenuitwisseling. Nieuw gepubliceerde experimentele gegevens tonen aan dat voorbehandeling van zebravissen met ketamine beschermt tegen door hartstilstand veroorzaakt hersenletsel door de voortplanting van Ca2+-golven te remmen, wat bijgevolg de overlevingskans verbetert. In tegenstelling tot de resultaten die in deze onderzoeken werden gezien, verbeterden twee NMDA-antagonisten, MK-801 en GPI-3000 in hoge doses de overlevingskans en de hersenuitkomst niet na hartstilstand en reanimatie in een hondenmodel. Deze onderzoeken suggereerden geen mechanismen van de negatieve resultaten, maar ze droegen bij aan een gebrek aan interesse voor het jarenlang testen van NMDA-blokkade in CA. Meer recentelijk toonde een onderzoek naar de effecten van het gebruik van de niet-competitieve NMDA-antagonist Ifenprodil een significante vermindering van hersenoedeem aan na een hartstilstand door verstikking bij ratten. In deze studie, i.v. injectie van Ifenprodil resulteerde ook in een veel stabielere hemodynamische status na CA in vergelijking met met zout behandelde dieren. Een andere experimentele studie van verschillende anesthesieregimes in een knaagdierhartstilstandmodel toonde ook een veel betere hemodynamische status aan in de vroege post-reanimatieperiode bij de ratten die werden behandeld met ketamine en medetomidine in vergelijking met anesthesie met sevofluraan en fentanyl. Alle anesthetica, met hun vermogen om door glutamaat gemedieerde excitotoxiciteit en ontsteking tegen te gaan, zouden logische kandidaten kunnen zijn voor neuroprotectieve behandeling tijdens hartstilstand. Het vermogen van anesthetica om vasodilatatie te produceren met een significante verlaging van de bloedperfusiedruk kan echter het belangrijkste argument zijn tegen het idee om hun effecten te testen tijdens cardiopulmonale reanimatie (CPR) bij mensen. Echter, vanwege hun minimale invloed op de hemodynamische status in therapeutische doses, kunnen zowel ketamine als morfine worden beschouwd als de veilige kandidaten tijdens neuroprotectieve behandelingsonderzoeken bij CPR-patiënten. Een ander argument voor mogelijke toepassing van morfine of ketamine tijdens reanimatie zou als pijnstiller kunnen zijn. Krachtige thoracale compressie met mogelijk trauma van de ribben kan leiden tot ernstige pijn en stressreacties bij patiënten die reanimatie overleven.

De grondgedachte voor het analyseren van de plasmaspiegels van S-100B-eiwit en NSE in deze studie is hun verschillende verdeling binnen de witte (S100B-eiwit) en grijze (NSE) materie van de hersenen, en het feit dat beide op grote schaal betrokken zijn bij de pathogenese van anoxiale hersenschade. S100 B-eiwit is een intracellulair calciumbindend dimeer met een molecuulgewicht van 21 kDa en een halfwaardetijd van twee uur. Dankzij het lage molecuulgewicht passeert het S100 B-eiwit gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en komt snel in de systemische circulatie terecht. NSE is een neuronale isovorm van het glycolytische enzym enolase met een molecuulgewicht van 78 kDa en een halfwaardetijd van vierentwintig uur. Verder is NSE uitgebreid betrokken bij het glucosemetabolisme in de neuronen en kan het alleen worden gedetecteerd in neuronale en neuro-endocriene weefsels. Vanwege deze orgaanspecificiteit is de concentratie van NSE in het bloed vaak verhoogd als gevolg van relatief snelle en massale vernietiging van neuronen. In de klinische praktijk correleren verhoogde NSE-serumspiegels, boven 30 ng/ml, goed met een slecht resultaat in coma, vooral wanneer veroorzaakt door een hypoxisch letsel. Deze twee markers van vroege neuronale schade passen dus goed bij het testen van de neuroprotectieve kenmerken van morfine- of ketaminetoepassing tijdens reanimatie. Een retrospectieve evaluatie van patiënten na een hartstilstand in het Universitair Ziekenhuis van Noord-Noorwegen toonde een significant hogere overlevingskans van 1, 2, 3 en 28 dagen en een kortere reanimatieduur aan bij de patiënten die bovendien werden behandeld met opioïden in vergelijking met gewone reanimatie. Twee jaar later rapporteerde een andere retrospectieve, observationele cohortstudie uit Pittsburgh, VS, dat ondanks slechte prognostische factoren bij aanvang, de overleving na een aan recreatieve drugsoverdosis gerelateerde hartstilstand (CA) niet slechter was dan na een niet-overdosisgerelateerde arrestatie, en van de overlevenden had de meerderheid een goede neurologische uitkomst. Interessant genoeg rapporteerde dezelfde onderzoeksgroep in een eerdere retrospectieve studie een hogere overlevingskans tot ontslag uit het ziekenhuis (19% vs. 12%, p = 0,014) in de CA-groep met een overdosis in vergelijking met de groep zonder overdoses. De patiënten in deze gevallen van overdosering waren echter significant jonger (45 vs. 65, p < 0,001), maar hadden minder kans om getuige te zijn van een omstander (29 % vs. 41 %, p < 0,005). Vermoedelijke gevallen van overdosering hadden een hogere totale borstcompressiefractie (0,69 vs. 0,67, p = 0,018) en een grotere kans op toediening van adrenaline, natriumbicarbonaat en atropine (p < 0,001). Toepassing van naloxon in deze gevallen van overdosering kan ook van invloed zijn geweest op de overleving. Een eerder gepubliceerd klinisch geval beschreef volledig neurologisch herstel bij een jonge man die een overdosis opioïden had ingenomen en die zijn sinusritme herwon vele minuten nadat de reanimatie was gestaakt. Op basis van al het bovenstaande kan worden verondersteld dat behandeling met morfine of ketamine een gunstig effect zou kunnen hebben op het behoud van ATP in de hersenen, en daardoor zou de behandeling het vermogen van hersenneuronen om te overleven en de normale functie na reanimatie te herwinnen, kunnen vergroten. .