Morfiinin tai ketamiinin tai suolaliuoksen vaikutus sairaalassa suoritetun sydän- ja keuhkoelvytyksen aikana varhaiseen selviytymiseen

Melkein 35 vuotta sitten tohtori Peter Safar kirjoitti, että "aivojen palautumista yli 5 minuuttia kestäneestä sydänpysähdyksestä haittaavat monimutkaiset toissijaiset useiden elinjärjestelmien häiriöt reperfuusion jälkeen". Itse asiassa nämä 5 "kultaista" minuuttia määrittävät aivojen hermosolujen kyvyn palauttaa normaali toiminta anoksian jälkeen. Aivohermosolujen tavallinen tehtävä on sähköisten impulssien johtaminen niiden pituudelta dendriittien postsynaptisesta kalvosta aksonin presynaptiseen kalvoon. Prosessi perustuu Ca2+:n, Na+:n ja K+:n vaihtoon aivohermosolujen solunulkoisen ja intrasellulaarisen tilan välillä, ja siksi tarvitaan paljon energiaa adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodossa Ca2+:n ja Na+:n poistamiseen solunsisäisestä tilasta. nämä solut. Sydämenpysähdys (CA) käynnistää siirtymisen glykolyyttiseen aineenvaihduntaan, jossa ATP:n tuotanto on erittäin vähäistä ja laktaatti- ja H+-tasot lisääntyvät. Sekä asidoosi että ATP:n puute estävät ionipumppuja, jotka ovat vastuussa liiallisesta solunsisäisestä Ca2+:n ja Na+:n kertymisestä. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että akuutti hypoksia johtaa glutamaatin hallitsemattomaan vapautumiseen, minkä seurauksena N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorit stimuloivat, mikä aiheuttaa myös liiallista Ca2+-virtausta. Samaan aikaan neuronien ATP-varasto voi tyhjentyä kokonaan 5 minuutin virtaamattomuuden tilan jälkeen. Happea tuottavan palautuksen tapauksessa tarvitaan aluksi kaksi ATP-molekyyliä glukoosin jakamiseksi ja soluhengityksen käynnistämiseksi uudelleen. Siten näiden kahden ATP-molekyylin läsnäolo tai puuttuminen neuroneissa itse asiassa määrää sekä oksidatiivisen fosforylaation että hermosolujen tavanomaisen toiminnan palautumisen. Lopuksi, pitkittynyt solunsisäinen Ca2+-ylikuormitus johtaa lisääntyneeseen mitokondrioiden läpäisevyyteen, mikä aiheuttaa sytokromi C:n vapautumisen mitokondrioista ja tämän seurauksena kaspaasi-3:n pilkkoutumisen ja aktivoitumisen. Kaspaasi-3 on välttämätön proteaasi, joka on osallisena apoptoosin varhaisessa vaiheessa ja se on yleisesti hyväksytty peruuttamattoman solukuoleman tunnusmerkkinä. Mielenkiintoista on, että rotilla tehdyssä kokeellisessa tutkimuksessa kaspaasi-3:n aktivaatio havaittiin merkittävässä määrässä pikkuaivojen ja neokorteksin hermosoluja vasta 9 tunnin kuluttua tukehtumisen aiheuttamasta sydämenpysähdyksestä.

Nykyään vain terapeuttisella hypotermialla on osoitettu olevan myönteinen vaikutus ionipumpun toimintahäiriöön ja siten vähentävän neurotoksisuutta. Mielenkiintoista on, että lepotilassa hypotermian uskotaan myös suojaavan hypoksiselta aivovauriolta. Jos naloksonia, ei-selektiivistä opioidireseptorin salpaajaa, ruiskutetaan lepotilan ylläpitovaiheen aikana, herääminen saavutetaan nopeasti ja suojaavat vaikutukset katoavat. Delta-opioidipeptidien, joiden on aiemmin havaittu aiheuttavan lepotilan, on myös osoitettu suojaavan rottia hypoksisilta aivovaurioilta. Perustuen opioidien kykyyn alentaa syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) tasoa ja siten estää Na+-kanavia, olisi loogista ehdottaa, että opioidit voisivat estää ionihomeostaasin häiriintymistä akuutin hypoksian aikana. Itse asiassa prekliiniset tutkimukset osoittavat, että opioidit voivat säilyttää solujen eheyden tilan akuutin hypoksian aikana monissa elimissä ja kudoksissa, mukaan lukien: suolistossa, luustolihaksessa, sydänlihaksessa ja aivoissa. Lisäksi morfiinin on osoitettu lisäävän merkittävästi hiirten ja rottien eloonjäämistä akuutissa hypoksiassa. Kokeellisessa mallissa rotilla, jotka altistettiin hypoksiselle kaasulle (5 % happea, 95 % N2) 70 minuutin ajan, kaikki seitsemän naloksonilla esikäsitellyn ryhmän rottaa kuoli kokeiden lopussa, kun taas vain yksi seitsemästä rotista kuoli Morfiinilla (5 mg/kg) esikäsitelty ryhmä, ja viisi seitsemästä rotasta kuoli kontrolliryhmässä. Kokeissa, joissa rotat altistettiin 8 minuutin anoksialle, esikäsittely morfiinilla (5 mg/kg) tai ketamiinilla (40 mg/kg) johti korkeampaan eloonjäämiseen molemmissa ryhmissä verrattuna kontrolliryhmään (tietoja ei vielä). julkaistu). Vielä ei ole julkaistu julkaisuja, joissa tarkastellaan morfiinihoitoa saaneiden eläinten eloonjäämisastetta ennen sydämenpysähdystä. Samaan aikaan kaksi äskettäistä retrospektiivistä tutkimusta osoittivat, että potilailla, joita hoidettiin opioideilla ennen sydänpysähdystä tai sen aikana, oli tilastollisesti merkitsevästi korkeampi eloonjäämisaste ja paljon parempi neurologinen tulos verrattuna hoitamattomiin potilaisiin. Äskettäin julkaistut tiedot osoittavat, että neuronien toimintapotentiaalin käynnistävä Na+-virtaus kuluttaa kolmanneksen Ca2+-virtaukseen liittyvistä synaptisista potentiaaleista. Teoriassa ketamiini, joka estää synaptisia potentiaalia NMDA-reseptorisalpauksella, voi säästää paljon enemmän ATP:tä hermosoluissa verrattuna morfiiniin, joka estää vain Na+:n sisäänvirtauksen ja vastaavasti toimintapotentiaalit. Varmasti verenkierron palautumisen jälkeen jäljellä oleva säästynyt ATP voi myötävaikuttaa sekä hermosolujen oksidatiivisen fosforylaation että ioninvaihdon palautumiseen. Äskettäin julkaistut kokeelliset tiedot osoittavat, että seeprakalan esikäsittely ketamiinilla suojaa sydänpysähdyksen aiheuttamalta aivovauriolta estämällä Ca2+-aallon etenemisen, mikä parantaa siten eloonjäämisprosenttia. Vastoin näissä tutkimuksissa havaittuja tuloksia, kaksi NMDA-antagonistia, MK-801 ja GPI-3000 suurina annoksina, eivät parantaneet eloonjäämisprosenttia ja aivojen tulosta sydämenpysähdyksen ja elvyttämisen jälkeen koiramallissa. Nämä tutkimukset eivät ehdottaneet negatiivisten tulosten mekanismeja, mutta ne aiheuttivat kiinnostuksen puutetta NMDA-salpauksen testaamiseen CA:ssa vuosien ajan. Äskettäin tehty tutkimus ei-kilpailevan NMDA-antagonistin Ifenprodiilin vaikutuksista osoitti aivoturvotuksen merkittävän vähenemisen tukehtuneen sydämenpysähdyksen jälkeen rotilla. Tässä tutkimuksessa i.v. Ifenprodiilin injektio johti myös paljon vakaampaan hemodynaamiseen tilaan CA:n jälkeen verrattuna suolalla käsiteltyihin eläimiin. Toinen kokeellinen tutkimus erilaisista anestesiaohjelmista jyrsijän sydämenpysähdysmallissa osoitti myös paljon paremman hemodynaamisen tilan varhaisessa elvytysjaksossa rotilla, joita hoidettiin ketamiinilla ja medetomidiinilla, verrattuna sevofluraanilla ja fentanyylillä anestesiaan. Kaikki anestesia-aineet, joilla on kyky estää glutamaattivälitteistä eksitotoksisuutta ja tulehdusta, voivat olla loogisia ehdokkaita neuroprotektiiviseen hoitoon sydämenpysähdyksen aikana. Anestesia-aineiden kyky tuottaa verisuonia alentamalla merkittävästi veren perfusointipainetta voi kuitenkin olla tärkein argumentti ajatusta vastaan ​​testata niiden vaikutuksia sydämen keuhkoelvytyksen (CPR) aikana. Ketamiinia ja morfiinia voidaan kuitenkin pitää turvallisina ehdokkaina elvytyspotilaiden neuroprotektiivisten hoitokokeiden aikana, koska niillä on minimaaliset vaikutukset hemodynaamiseen tilaan terapeuttisilla annoksilla. Toinen argumentti morfiinin tai ketamiinin mahdolliselle käyttämiselle elvytystoiminnan aikana voisi olla kipulääke. Voimakas rintakehän puristus ja mahdollinen kylkiluiden trauma voi johtaa vakavaan kipuun ja stressireaktioihin potilailla, jotka selviävät elvytysestä.

S-100B-proteiinin ja NSE:n plasmapitoisuuksien analysoinnin perusteena tässä tutkimuksessa on niiden erilainen jakautuminen aivojen valkoiseen (S100B-proteiini) ja harmaaseen (NSE) aineeseen ja se, että ne molemmat ovat laajasti mukana anoksisen aivovaurion patogeneesi. S100 B-proteiini on solunsisäinen kalsiumia sitova dimeeri, jonka molekyylipaino on 21 kDa ja puoliintumisaika kaksi tuntia. Pienen molekyylipainon ansiosta S100 B -proteiini ylittää helposti veri-aivoesteen ja päätyy nopeasti systeemiseen verenkiertoon. NSE on glykolyyttisen entsyymin enolaasin neuronaalinen isoformi, jonka molekyylipaino on 78 kDa ja puoliintumisaika 24 tuntia. Lisäksi NSE osallistuu laajasti glukoosiaineenvaihduntaan hermosoluissa, ja se voidaan havaita vain hermosoluissa ja neuroendokriinisissa kudoksissa. Tästä elinspesifisyydestä johtuen NSE:n pitoisuus veressä on usein kohonnut suhteellisen nopean ja massiivisen hermosolujen tuhoutumisen seurauksena. Kliinisessä käytännössä kohonneet seerumin NSE-tasot, yli 30 ng/ml, korreloivat hyvin huonon tuloksen kanssa koomassa, erityisesti jos ne johtuvat hypoksisesta häiriöstä. Näin ollen nämä kaksi varhaisen hermosoluvaurion merkkiainetta sopivat hyvin morfiinin tai ketamiinin käytön hermosuojaa suojaavien ominaisuuksien testaamiseen elvytyksen aikana. Potilaiden retrospektiivinen arviointi sydämenpysähdyksen jälkeen Pohjois-Norjan yliopistollisessa sairaalassa osoitti merkittävästi korkeamman 1, 2, 3 ja 28 päivän eloonjäämisasteen ja lyhyemmän elvytyksen keston potilailla, joita hoidettiin lisäksi opioideilla kuin tavallisessa elvytyksessä. Kaksi vuotta myöhemmin toinen retrospektiivinen, havainnollinen kohorttitutkimus Pittsburghista, Yhdysvalloista raportoi, että huonoista lähtötason ennustetekijöistä huolimatta eloonjääminen huumeiden yliannostukseen liittyvien sydänpysähdysten (CA) jälkeen ei ollut huonompi kuin ei-yliannostuksesta johtuvan pysähdyksen jälkeen, ja enemmistö selviytyneistä oli hyvä neurologinen tulos. Mielenkiintoista on, että sama tutkimusryhmä raportoi yhdessä aiemmassa retrospektiivisessä tutkimuksessa korkeamman eloonjäämisasteen sairaalasta kotiuttamiseen (19 % vs. 12 %, p = 0,014) yliannostuksen saaneiden CA-ryhmässä verrattuna ei-yliannostuttaviin. Potilaat näissä yliannostustapauksissa olivat kuitenkin merkittävästi nuorempia (45 vs. 65, p < 0,001), mutta vähemmän todennäköisesti sivullisen näkijänä (29 % vs. 41 %, p < 0,005). Epäillyillä yliannostustapauksilla oli suurempi rintakehän puristusfraktio (0,69 vs. 0,67, p = 0,018) ja suurempi adrenaliinin, natriumbikarbonaatin ja atropiinin antamisen todennäköisyys (p < 0,001). Naloksonin käyttö näissä yliannostustapauksissa saattoi vaikuttaa myös eloonjäämiseen. Eräs aiemmin julkaistu kliininen tapaus kuvasi opioidien yliannostuksen saaneen nuoren miehen neurologista toipumista, joka palasi sinusrytmiin monta minuuttia elvytyksen lopettamisen jälkeen. Kaiken edellä esitetyn perusteella voidaan olettaa, että morfiini- tai ketamiinihoidolla voi olla myönteinen vaikutus ATP:n säilymiseen aivoissa ja siten hoito saattaa lisätä aivohermosolujen kykyä selviytyä ja saada normaali toiminta takaisin elvytyshoidon jälkeen. .