A kórházi kardiopulmonális újraélesztés során alkalmazott morfium, ketamin vagy sóoldat hatása a korai túlélésre

Majdnem 35 évvel ezelőtt Dr. Peter Safar azt írta, hogy "az agyi felépülést a több mint 5 perces szívmegállás után nehezítik a több szervrendszer összetett másodlagos rendellenességei a reperfúziót követően". Valójában ez az 5 "arany" perc határozza meg az agyi neuronok azon képességét, hogy visszanyerjék normális működésüket anoxia után. Az agyi neuronok szokásos funkciója az elektromos impulzusok vezetése hosszukban a dendritek posztszinaptikus membránjától az axon preszinaptikus membránjáig. A folyamat az agyi neuronok extra- és intracelluláris tere közötti Ca2+-, Na+- és K+-cserén alapul, ezért sok energiára van szükség adenozin-trifoszfát (ATP) formájában a Ca2+ és a Na+ eltávolításához az intracelluláris térből. ezeket a sejteket. A szívmegállás (CA) a glikolitikus anyagcserére való átállást indítja el, nagyon alacsony ATP-termeléssel és megnövekedett laktát- és H+-szinttel. Mind az acidózis, mind az ATP hiánya gátolja az ionpumpákat, amelyek felelősek a Ca2+ és Na+ túlzott intracelluláris felhalmozódásáért. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az akut hipoxia a glutamát ellenőrizetlen felszabadulását eredményezi, aminek következtében az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorok stimulálódnak, ami szintén túlzott Ca2+ beáramlást okoz. Eközben a neuronokban az ATP tartály teljesen kimerülhet 5 perc áramlásmentes állapot után. Az oxigénellátás helyreállítása esetén kezdetben két ATP-molekula szükséges a glükóz felosztásához és a sejtlégzés újraindításához. Így ennek a két ATP-molekulának a jelenléte vagy hiánya a neuronokban valójában meghatározza mind az oxidatív foszforiláció, mind a neuronok normál működésének helyreállítását. Végül, a hosszan tartó intracelluláris Ca2+-túlterhelés megnövekedett mitokondriális permeabilitást eredményez, ami a citokróm C mitokondriumból történő felszabadulását, és ennek következtében a kaszpáz-3 hasadását és aktiválódását eredményezi. A kaszpáz-3 egy esszenciális proteáz, amely részt vesz az apoptózis korai stádiumában, és általánosan elfogadott az irreverzibilis sejthalál jellemzőjeként. Érdekes módon egy patkányokkal végzett kísérleti vizsgálat során a kaszpáz-3 aktiválódását a kisagy és a neokortex jelentős számú neuronjában csak 9 órával a fulladásos szívmegállás után figyelték meg.

Ma már csak a terápiás hipotermia bizonyítottan jótékony hatással van az ionpumpa diszfunkciójára, és ezáltal csökkenti a neurotoxicitást. Érdekes módon hibernátorokban a hipotermia a hipoxiás agykárosodás ellen is védelmet nyújt. Mindeközben, ha a hibernáció fenntartó szakaszában naloxont, egy nem szelektív opioid receptor antagonistát injektálnak, az izgalom gyorsan megszűnik, és a védőhatások megszűnnek. A delta opioid peptidekről, amelyekről korábban felfedezték, hogy hibernációt váltanak ki, szintén kimutatták, hogy megvédik a patkányokat a hipoxiás agykárosodástól. Az opioidoknak a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) szintjét csökkentő, következésképpen a Na+ csatornákat blokkoló képessége alapján logikus lenne azt feltételezni, hogy az opioidok megakadályozhatják az ionos homeosztázis zavarát akut hipoxia során. Valójában a preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az opioidok képesek megőrizni a sejtintegritás állapotát akut hipoxia során számos szervben és szövetben, beleértve a bélrendszert, a vázizomzatot, a szívizomot és az agyat. Ezenkívül a morfiumról kimutatták, hogy jelentősen növeli az egerek és patkányok túlélését akut hipoxiás körülmények között. A 70 percig tartó hipoxiás gáznak (5% oxigén, 95% N2) kitett patkányokkal végzett kísérleti modellben a naloxonnal előkezelt csoportban mind a hét patkány elpusztult a kísérlet végén, míg hét patkányból csak egy pusztult el a kísérletek végén. Morfinnal (5 mg/kg) előkezelt csoport, és a hét patkány közül öten elpusztultak a kontrollcsoportban. Azokban a kísérletekben, ahol a patkányok 8 perces anoxiának voltak kitéve, a morfinnal (5 mg/kg) vagy ketaminnal (40 mg/kg) végzett előkezelés mindkét csoportban magasabb túlélést eredményezett, mint a kontrollcsoportban (az adatok még nincsenek) közzétett). Még nem publikáltak olyan publikációkat, amelyek a morfinnal kezelt állatok túlélési arányáról szólnának a szívmegállás előtt. Eközben két közelmúltbeli retrospektív tanulmány kimutatta, hogy a szívmegállás előtt vagy alatt opioidokkal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a túlélési arány és sokkal jobb a neurológiai kimenetel, mint a kezeletlen betegeknél. A közelmúltban publikált adatok azt mutatják, hogy a neuronokban az akciós potenciált kiváltó Na+ beáramlás felemészti a Ca2+ beáramlással összefüggő szinaptikus potenciálok ATP-jének egyharmadát. Elméletileg az NMDA receptor blokkolásával a szinaptikus potenciálokat gátoló Ketamin sokkal több ATP-t takaríthat meg a neuronokban, mint a morfium, amely csak a Na+ beáramlást és ennek megfelelően az akciós potenciálokat gátolja. Természetesen a véráramlás helyreállítása után a maradék megtakarított ATP hozzájárulhat mind a neuronális oxidatív foszforiláció, mind az ioncsere helyreállításához. Az újonnan publikált kísérleti adatok azt mutatják, hogy a zebrahal ketaminnal történő előkezelése véd a szívleállás okozta agysérüléstől azáltal, hogy gátolja a Ca2+ hullám terjedését, ami ennek következtében javítja a túlélési arányt. Ellentétben az ezekben a vizsgálatokban látott eredményekkel, a két NMDA antagonista, az MK-801 és a GPI-3000 nagy dózisban nem javította a túlélési arányt és az agy kimenetelét szívmegállás és újraélesztés után kutyamodellben. Ezek a vizsgálatok nem utaltak a negatív eredmények semmilyen mechanizmusára, de hozzájárultak ahhoz, hogy évekig nem érdeklődtek az NMDA-blokád tesztelése iránt CA-ban. A közelmúltban a nem kompetitív NMDA-antagonista Ifenprodil alkalmazásának hatásairól szóló tanulmány kimutatta, hogy patkányoknál szignifikánsan csökkent az agyödéma fulladásos szívmegállást követően. Ebben a tanulmányban az i.v. Az ifenprodil injekció sokkal stabilabb hemodinamikai állapotot eredményezett a CA után, mint a sóval kezelt állatokkal. Egy másik, rágcsálók szívleállási modelljében végzett különböző érzéstelenítési módokon végzett kísérleti vizsgálat szintén sokkal jobb hemodinamikai állapotot mutatott ki a korai, újraélesztés utáni időszakban a ketaminnal és medetomidinnel kezelt patkányokban, mint a szevofluránnal és fentanillal végzett érzéstelenítéssel. Valamennyi érzéstelenítő, mivel képes antagonizálni a glutamát által közvetített excitotoxicitást és gyulladást, logikus jelölt lehet a szívmegállás alatti neuroprotektív kezelésre. Mindazonáltal az érzéstelenítők azon képessége, hogy értágítást idézzenek elő a vérátömlesztési nyomás jelentős csökkenésével, a fő érv lehet az ellen, hogy hatásukat teszteljék a szív- és pulmonális újraélesztés (CPR) során embereken. Azonban a terápiás dózisokban a hemodinamikai állapotra gyakorolt ​​minimális hatásuk miatt a ketamin és a morfium biztonságos jelöltnek tekinthető a CPR betegek neuroprotektív kezelési kísérletei során. Egy másik érv a morfium vagy ketamin lehetséges alkalmazása mellett a CPR során fájdalomcsillapítóként is szolgálhat. Az erőteljes mellkasi kompresszió a bordák esetleges traumájával súlyos fájdalomhoz és stresszreakciókhoz vezethet a CPR-t túlélő betegeknél.

Ebben a kísérletben az S-100B fehérje és az NSE plazmaszintjének elemzése az agy fehér (S100B fehérje) és szürke (NSE) anyagán belüli eltérő megoszlása, valamint az a tény, hogy mindkettő jelentős mértékben részt vesz a az anoxiás agykárosodás patogenezise. Az S100 B fehérje egy intracelluláris kalciumkötő dimer, amelynek molekulatömege 21 kDa és felezési ideje két óra. Alacsony molekulatömegének köszönhetően az S100 B fehérje könnyen átjut a vér-agy gáton, és gyorsan a szisztémás keringésbe kerül. Az NSE az enoláz glikolitikus enzim neuronális izoformája, amelynek molekulatömege 78 kDa és felezési ideje huszonnégy óra. Ezenkívül az NSE nagymértékben részt vesz a glükóz metabolizmusában a neuronokban, és csak a neuronális és neuroendokrin szövetekben mutatható ki. E szervspecifitás miatt az NSE koncentrációja a vérben gyakran megemelkedik a viszonylag gyors és masszív neuronpusztulás következtében. A klinikai gyakorlatban a 30 ng/ml feletti megnövekedett szérum NSE-szint jól korrelál a kóma rossz kimenetelével, különösen, ha hipoxiás inzultus okozza. Így a korai neuronális károsodás e két markere jól illeszkedik a morfin vagy ketamin neuroprotektív tulajdonságainak tesztelésére a CPR során. Az Észak-Norvégiai Egyetemi Kórházban végzett szívmegállás utáni betegek retrospektív értékelése szignifikánsan magasabb 1, 2, 3 és 28 napos túlélési arányt és rövidebb CPR időtartamot mutatott azoknál a betegeknél, akiket opioidokkal kiegészítve kezeltek, mint a hagyományos újraélesztésben. Két évvel később egy másik retrospektív, megfigyeléses kohorsz-tanulmány Pittsburgh-ből (USA) arról számolt be, hogy a rossz kiindulási prognosztikai tényezők ellenére a rekreációs kábítószer-túladagolással összefüggő szívleállások (CA) utáni túlélés nem volt rosszabb, mint a nem túladagolással összefüggő leállás után, és a túlélők többsége jó neurológiai kimenetel. Érdekes módon ugyanez a kutatócsoport egy korábbi retrospektív vizsgálatban magasabb túlélési arányról számolt be a kórházi elbocsátásig (19% vs. 12%, p = 0,014) a túladagolt CA csoportban, mint a nem túladagoló csoportban. Azonban ezekben a túladagolási esetekben a betegek szignifikánsan fiatalabbak voltak (45 vs. 65, p < 0,001), de kisebb valószínűséggel voltak szemtanúi (29% vs. 41%, p < 0,005). A feltételezett túladagolásos esetekben magasabb volt a mellkasi kompressziós arány (0,69 vs. 0,67, p = 0,018), és nagyobb volt az adrenalin, nátrium-hidrogén-karbonát és atropin beadásának valószínűsége (p < 0,001). A naloxon alkalmazása ezekben a túladagolási esetekben a túlélésre is hatással lehetett. Egy korábban publikált klinikai eset teljes neurológiai gyógyulást írt le egy fiatal férfinál, aki túladagolta az opioidokat, és sok perccel azután, hogy az újraélesztést abbahagyták, visszanyerte a sinus ritmust. A fentiek alapján feltételezhető, hogy a morfinnal vagy ketaminnal végzett kezelés jótékony hatással lehet az ATP megőrzésére az agyban, és ezáltal a kezelés növelheti az agyi neuronok túlélési és normális működési képességét a CPR után. .