Wpływ morfiny, ketaminy lub soli fizjologicznej stosowanych podczas wewnątrzszpitalnej resuscytacji krążeniowo-oddechowej na wczesne przeżycie

Prawie 35 lat temu dr Peter Safar napisał, że „rekonwalescencja mózgu po zatrzymaniu krążenia trwającym dłużej niż 5 minut jest utrudniona przez złożone wtórne zaburzenia wielu układów narządów po reperfuzji”. W rzeczywistości te 5 „złotych” minut decyduje o zdolności neuronów mózgowych do powrotu do normalnej funkcji po niedotlenieniu. Zwykłą funkcją neuronów mózgowych jest przewodzenie impulsów elektrycznych na całej ich długości od błony postsynaptycznej dendrytów do błony presynaptycznej aksonu. Proces opiera się na wymianie Ca2+, Na+ i K+ pomiędzy przestrzenią zewnątrz- i wewnątrzkomórkową neuronów mózgowych, dlatego do usunięcia Ca2+ i Na+ z przestrzeni wewnątrzkomórkowej potrzeba dużo energii w postaci adenozynotrójfosforanu (ATP). te komórki. Zatrzymanie krążenia (CA) inicjuje przejście na metabolizm glikolityczny z bardzo niską produkcją ATP i zwiększonymi poziomami mleczanu i H+. Zarówno kwasica, jak i brak ATP hamują działanie pomp jonowych, które są odpowiedzialne za radzenie sobie z nadmiernym wewnątrzkomórkowym gromadzeniem się Ca2+ i Na+. Badania przedkliniczne wykazały, że ostre niedotlenienie powoduje niekontrolowane uwalnianie glutaminianu z następczą stymulacją receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), powodując również nadmierny napływ Ca2+. Tymczasem rezerwuar ATP w neuronach może zostać całkowicie wyczerpany po 5 minutach braku przepływu. W przypadku przywrócenia dostarczania tlenu, początkowo potrzebne są dwie cząsteczki ATP, aby rozdzielić glukozę i wznowić oddychanie komórkowe. Zatem obecność lub nieobecność tych dwóch cząsteczek ATP w neuronach faktycznie determinuje przywrócenie zarówno fosforylacji oksydacyjnej, jak i normalnej funkcji neuronów. Wreszcie, przedłużające się wewnątrzkomórkowe przeciążenie Ca2+ skutkuje zwiększoną przepuszczalnością mitochondriów, co powoduje uwolnienie cytochromu C z mitochondriów, aw konsekwencji rozszczepienie i aktywację kaspazy-3. Kaspaza-3 jest niezbędną proteazą, która bierze udział we wczesnym etapie apoptozy i jest ogólnie akceptowana jako cecha charakterystyczna nieodwracalnej śmierci komórki. Co ciekawe, w badaniu eksperymentalnym na szczurach aktywację kaspazy-3 zaobserwowano w znacznej liczbie neuronów móżdżku i kory nowej dopiero po 9 godzinach od zatrzymania krążenia w wyniku asfiksji.

Obecnie wykazano, że tylko hipotermia terapeutyczna ma korzystny wpływ na dysfunkcję pompy jonowej, a tym samym zmniejsza neurotoksyczność. Co ciekawe, uważa się, że u hibernatorów hipotermia chroni również przed uszkodzeniem mózgu spowodowanym niedotlenieniem. Tymczasem, jeśli nalokson, nieselektywny antagonista receptora opioidowego, zostanie wstrzyknięty podczas podtrzymującej fazy hibernacji, pobudzenie jest szybko osiągane, a efekty ochronne znikają. Wykazano, że peptydy opioidowe delta, o których wcześniej odkryto, że wywołują hibernację, chronią szczury przed niedotlenieniem uszkodzenia mózgu. Opierając się na zdolności opioidów do obniżania poziomu cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), aw konsekwencji do blokowania kanałów Na+, logiczne byłoby wysunięcie tezy, że opioidy mogą zapobiegać zaburzeniom homeostazy jonowej podczas ostrej hipoksji. Rzeczywiście, badania przedkliniczne wykazały, że opioidy mogą zachować stan integralności komórkowej podczas ostrego niedotlenienia w wielu narządach i tkankach, w tym: jelicie, mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym i mózgu. Ponadto wykazano, że morfina znacznie zwiększa przeżywalność myszy i szczurów w warunkach ostrego niedotlenienia. W modelu eksperymentalnym ze szczurami wystawionymi na działanie gazu niedotlenionego (5% tlenu, 95% N2) przez 70 minut, wszystkie siedem szczurów w grupie, której wcześniej podano nalokson, zmarło pod koniec eksperymentów, podczas gdy tylko jeden na siedem szczurów zmarł w Grupa wstępnie potraktowana morfiną (5 mg/kg), a pięć z siedmiu szczurów zmarło w grupie kontrolnej. W eksperymentach, w których szczury były narażone na 8-minutową anoksję, wstępne potraktowanie morfiną (5 mg/kg) lub ketaminą (40 mg/kg) skutkowało wyższym przeżyciem w obu grupach w porównaniu z grupą kontrolną (dane jeszcze nie opublikowany). Dotychczas nie ukazały się żadne publikacje dotyczące przeżywalności zwierząt leczonych morfiną przed zatrzymaniem krążenia. Tymczasem dwa ostatnie badania retrospektywne wykazały, że pacjenci, którzy byli leczeni opioidami przed lub w trakcie zatrzymania krążenia, mieli statystycznie istotnie wyższy wskaźnik przeżycia i znacznie lepsze wyniki neurologiczne w porównaniu z pacjentami nieleczonymi. Niedawno opublikowane dane pokazują, że napływ Na+ inicjujący potencjał czynnościowy w neuronach zużywa jedną trzecią ATP potencjałów synaptycznych związanych z napływem Ca2+. Teoretycznie Ketamina, która hamuje potencjały synaptyczne poprzez blokadę receptora NMDA, może zaoszczędzić znacznie więcej ATP w neuronach w porównaniu z Morfiną, która hamuje tylko napływ Na+ i odpowiednio potencjały czynnościowe. Z pewnością po przywróceniu przepływu krwi resztkowe zaoszczędzone ATP może przyczynić się do przywrócenia zarówno neuronalnej fosforylacji oksydacyjnej, jak i wymiany jonowej. Nowo opublikowane dane eksperymentalne pokazują, że wstępne potraktowanie danio pręgowanego ketaminą chroni przed uszkodzeniem mózgu wywołanym zatrzymaniem akcji serca poprzez hamowanie propagacji fali Ca2+, co w konsekwencji poprawia przeżywalność. W przeciwieństwie do wyników obserwowanych w tych badaniach, dwaj antagoniści NMDA, MK-801 i GPI-3000 w dużych dawkach nie poprawili wskaźnika przeżycia i stanu mózgu po zatrzymaniu krążenia i resuscytacji w modelu psa. Badania te nie sugerowały mechanizmów powstawania negatywnych wyników, ale przyczyniły się do wieloletniego braku zainteresowania badaniem blokady NMDA w CA. Niedawno badanie skutków stosowania niekompetycyjnego antagonisty NMDA, Ifenprodilu, wykazało znaczne zmniejszenie obrzęku mózgu po zatrzymaniu krążenia w wyniku asfiksji u szczurów. W tym badaniu i.v. wstrzyknięcie ifenprodilu również skutkowało znacznie bardziej stabilnym stanem hemodynamicznym po CA w porównaniu ze zwierzętami traktowanymi solą. Inne eksperymentalne badanie różnych schematów znieczulenia w modelu zatrzymania krążenia u gryzoni również wykazało znacznie lepszy stan hemodynamiczny we wczesnym okresie po resuscytacji u szczurów leczonych ketaminą i medetomidyną w porównaniu ze znieczuleniem sewofluranem i fentanylem. Wszystkie środki znieczulające, z ich zdolnością do antagonizowania ekscytotoksyczności i stanu zapalnego, w których pośredniczy glutaminian, mogą być logicznymi kandydatami do leczenia neuroprotekcyjnego podczas zatrzymania krążenia. Jednak zdolność anestetyków do wywoływania wazodylatacji przy znacznym obniżeniu ciśnienia perfuzyjnego krwi może być głównym argumentem przeciwko pomysłowi testowania ich działania podczas resuscytacji krążeniowo-oddechowej (CPR) u ludzi. Jednak ze względu na ich minimalny wpływ na stan hemodynamiczny w dawkach terapeutycznych, ketamina i morfina mogą być uważane za bezpiecznych kandydatów podczas prób leczenia neuroprotekcyjnego u pacjentów resuscytowanych. Kolejnym argumentem przemawiającym za możliwością zastosowania morfiny lub ketaminy podczas RKO może być ich działanie przeciwbólowe. Energiczne uciskanie klatki piersiowej z możliwym urazem żeber może prowadzić do silnego bólu i reakcji stresowych u pacjentów, którzy przeżyli resuscytację krążeniowo-oddechową.

Uzasadnieniem analizy poziomów białka S-100B i NSE w osoczu w tej próbie będzie ich odmienna dystrybucja w obrębie istoty białej (białko S100B) i istoty szarej (NSE) mózgu oraz fakt, że oba z nich są intensywnie zaangażowane w Patogeneza anoksycznego uszkodzenia mózgu. Białko S100 B jest wewnątrzkomórkowym dimerem wiążącym wapń, który ma masę cząsteczkową 21 kDa i dwie godziny okresu półtrwania. Dzięki niskiej masie cząsteczkowej białko S100 B z łatwością przekracza barierę krew-mózg i szybko trafia do krążenia ogólnoustrojowego. NSE jest neuronalną izoformą enzymu glikolitycznego enolazy o masie cząsteczkowej 78 kDa i dwudziestoczterogodzinnym okresie półtrwania. Ponadto NSE jest szeroko zaangażowana w metabolizm glukozy w neuronach i może być wykryta tylko w tkankach neuronalnych i neuroendokrynnych. Ze względu na specyfikę tego narządu stężenie NSE we krwi jest często podwyższone w wyniku stosunkowo szybkiego i masowego niszczenia neuronów. W praktyce klinicznej podwyższone poziomy NSE w surowicy, powyżej 30 ng/ml, dobrze korelują ze złym rokowaniem w śpiączce, zwłaszcza gdy jest spowodowana niedotlenieniem. Zatem te dwa markery wczesnego uszkodzenia neuronów dobrze nadają się do testowania neuroprotekcyjnych właściwości stosowania morfiny lub ketaminy podczas RKO. Retrospektywna ocena pacjentów po zatrzymaniu krążenia w Szpitalu Uniwersyteckim Północnej Norwegii wykazała istotnie wyższy wskaźnik przeżycia 1, 2, 3 i 28 dni oraz skrócenie czasu trwania RKO u pacjentów leczonych dodatkowo opioidami w porównaniu ze zwykłą resuscytacją. Dwa lata później inne retrospektywne, obserwacyjne badanie kohortowe z Pittsburgha w USA wykazało, że pomimo słabych wyjściowych czynników prognostycznych przeżycie po zatrzymaniu krążenia związanym z przedawkowaniem narkotyków rekreacyjnych (CA) nie było gorsze niż po zatrzymaniu krążenia niezwiązanym z przedawkowaniem, a wśród osób, które przeżyły, większość dobry wynik neurologiczny. Co ciekawe, ta sama grupa badawcza zgłosiła w jednym z wcześniejszych badań retrospektywnych wyższy wskaźnik przeżycia do wypisu ze szpitala (19% vs. 12%, p = 0,014) w grupie z przedawkowaniem CA w porównaniu z grupą bez przedawkowania. Jednak pacjenci w tych przypadkach przedawkowania byli znacznie młodsi (45 vs. 65, p < 0,001), ale rzadziej byli świadkami zdarzenia (29% vs. 41%, p < 0,005). Przypadki podejrzenia przedawkowania miały wyższy całkowity odsetek uciśnięć klatki piersiowej (0,69 vs. 0,67, p = 0,018) i większe prawdopodobieństwo podania adrenaliny, wodorowęglanu sodu i atropiny (p < 0,001). Zastosowanie Naloksonu w tych przypadkach przedawkowania mogło również mieć wpływ na przeżywalność. Jeden wcześniej opublikowany przypadek kliniczny opisał pełne wyzdrowienie neurologiczne u młodego mężczyzny, który przedawkował opioidy i który odzyskał rytm zatokowy wiele minut po przerwaniu resuscytacji. Na podstawie powyższego można postawić hipotezę, że leczenie Morfiną lub Ketaminą może mieć korzystny wpływ na zachowanie ATP w mózgu, a tym samym może zwiększyć zdolność neuronów mózgowych do przeżycia i odzyskania normalnej funkcji po resuscytacji krążeniowo-oddechowej. .