Vliv morfinu nebo ketaminu nebo fyziologického roztoku během nemocniční kardiopulmonální resuscitace na časné přežití

Téměř před 35 lety Dr. Peter Safar napsal, že „cerebrální zotavení po více než 5 minutové zástavě srdce je brzděno složitými sekundárními poruchami více orgánových systémů po reperfuzi“. Těchto 5 „zlatých“ minut ve skutečnosti určuje schopnost mozkových neuronů znovu získat normální funkci po anoxii. Obvyklou funkcí mozkových neuronů je vedení elektrických impulsů po jejich délce od postsynaptické membrány dendritů k presynaptické membráně axonu. Proces je založen na výměně Ca2+, Na+ a K+ mezi extra- a intracelulárním prostorem mozkových neuronů, a proto je potřeba hodně energie ve formě adenosintrifosfátu (ATP) k odstranění Ca2+ a Na+ z intracelulárního prostoru tyto buňky. Srdeční zástava (CA) iniciuje přechod na glykolytický metabolismus s velmi nízkou produkcí ATP a zvýšenými hladinami laktátu a H+. Jak acidóza, tak nedostatek ATP inhibují iontové pumpy, které jsou zodpovědné za manipulaci s nadměrnou intracelulární akumulací Ca2+ a Na+. Preklinické studie ukazují, že akutní hypoxie vede k nekontrolovanému uvolňování glutamátu s následnou stimulací N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů, což také způsobuje nadměrný příliv Ca2+. Mezitím může být zásobník ATP v neuronech zcela vyčerpán po 5 minutách stavu bez průtoku. V případě obnovení dodávky kyslíku jsou zpočátku zapotřebí dvě molekuly ATP k rozdělení glukózy a restartování buněčného dýchání. Přítomnost nebo nepřítomnost těchto dvou molekul ATP v neuronech tedy ve skutečnosti určuje obnovení jak oxidativní fosforylace, tak normální funkce neuronů. Konečně prodloužené intracelulární přetížení Ca2+ vede ke zvýšené mitochondriální permeabilitě, která způsobuje následné uvolnění cytochromu C z mitochondrií a následné štěpení a aktivaci kaspázy-3. Kaspáza-3 je esenciální proteáza, která se účastní raného stádia apoptózy a je obecně přijímána jako znak nevratné buněčné smrti. Je zajímavé, že v experimentální studii na potkanech byla aktivace kaspázy-3 pozorována ve významném počtu neuronů cerebellum a neokortexu pouze po 9 hodinách po asfyxické zástavě srdce.

Dnes bylo prokázáno, že pouze terapeutická hypotermie má příznivý vliv na dysfunkci iontové pumpy, a tím snižuje neurotoxicitu. Je zajímavé, že u hibernátorů se také předpokládá, že hypotermie chrání před hypoxickým poškozením mozku. Mezitím, pokud je během udržovací fáze hibernace injikován naloxon, neselektivní antagonista opioidních receptorů, je rychle dosaženo vzrušení a ochranné účinky zmizí. Bylo také prokázáno, že delta opioidní peptidy, u kterých bylo dříve objeveno, že vyvolávají hibernaci, chrání krysy před hypoxickým poškozením mozku. Na základě schopnosti opioidů snižovat hladinu cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a následně blokovat Na+ kanály by bylo logické navrhnout, že opioidy mohou zabránit narušení iontové homeostázy během akutní hypoxie. Předklinické studie skutečně ukazují, že opioidy mohou zachovat stav buněčné integrity během akutní hypoxie v mnoha orgánech a tkáních včetně: střeva, kosterního svalstva, myokardu a mozku. Navíc bylo prokázáno, že morfin významně zvyšuje přežití myší a krys v podmínkách akutní hypoxie. V experimentálním modelu s krysami vystavenými hypoxickému plynu (5 % kyslíku, 95 % N2) po dobu 70 minut všech sedm krys ve skupině předem ošetřené naloxonem zemřelo na konci experimentů, zatímco pouze jedna ze sedmi krys zemřela v Skupina předem ošetřená morfinem (5 mg/kg) a pět ze sedmi potkanů ​​uhynulo v kontrolní skupině. V experimentech, kdy byli potkani vystaveni 8minutové anoxii, vedla předchozí léčba morfinem (5 mg/kg) nebo ketaminem (40 mg/kg) k vyššímu přežití v obou skupinách ve srovnání s kontrolní skupinou (údaje zatím nejsou k dispozici zveřejněno). Dosud nebyly publikovány žádné publikace zabývající se mírou přežití u zvířat léčených Morfinem před zástavou srdce. Mezitím dvě nedávné retrospektivní studie prokázaly, že pacienti, kteří byli léčeni opioidy před nebo během srdeční zástavy, měli statisticky významně vyšší míru přežití a mnohem lepší neurologický výsledek ve srovnání s neléčenými pacienty. Nedávno publikovaná data ukazují, že přítok Na+ spouštějící akční potenciál v neuronech spotřebovává jednu třetinu ATP synaptických potenciálů spojených s přílivem Ca2+. Teoreticky, ketamin, který inhibuje synaptické potenciály blokádou NMDA receptoru, by mohl ušetřit mnohem více ATP v neuronech ve srovnání s Morfinem, který inhibuje pouze přítok Na+ a podle toho i akční potenciály. Po obnovení průtoku krve může zbytkový ušetřený ATP jistě přispět k obnovení jak neuronální oxidativní fosforylace, tak iontové výměny. Nově publikovaná experimentální data prokazují, že předléčení zebřičky ketaminem chrání před poškozením mozku vyvolaným srdeční zástavou inhibicí šíření Ca2+ vln, což následně zlepšuje míru přežití. Na rozdíl od výsledků pozorovaných v těchto studiích dva antagonisté NMDA, MK-801 a GPI-3000 ve vysokých dávkách nezlepšili míru přežití a výsledek mozku po zástavě srdce a resuscitaci na psím modelu. Tyto studie nenaznačily žádné mechanismy negativních výsledků, ale přispěly k nezájmu o testování blokády NMDA u CA po léta. Nedávno studie účinků použití nekompetitivního antagonisty NMDA Ifenprodilu prokázala významné snížení mozkového edému po asfyxické zástavě srdce u potkanů. V této studii byla i.v. injekce Ifenprodilu také vedla k mnohem stabilnějšímu hemodynamickému stavu po CA ve srovnání se zvířaty ošetřenými solí. Další experimentální studie různých režimů anestézie na modelu zástavy srdce u hlodavců také prokázala mnohem lepší hemodynamický stav v časném období po resuscitaci u potkanů ​​léčených ketaminem a medetomidinem ve srovnání s anestezií sevofluranem a fentanylem. Všechna anestetika se svou schopností antagonizovat glutamátem zprostředkovanou excitotoxicitu a zánět mohou být logickými kandidáty na neuroprotektivní léčbu během srdeční zástavy. Schopnost anestetik vyvolat vazodilataci s výrazným snížením krevního perfuzního tlaku však může být hlavním argumentem proti myšlence testovat jejich účinky při kardiopulmonální resuscitaci (KPR) u člověka. Nicméně vzhledem k jejich minimálnímu vlivu na hemodynamický stav v terapeutických dávkách lze ketamin i morfin považovat za bezpečné kandidáty během studií neuroprotektivní léčby u pacientů s KPR. Dalším argumentem pro možnou aplikaci morfinu nebo ketaminu během KPR by mohlo být analgetikum. Silná komprese hrudníku s možným traumatem žeber může u pacientů přežívajících KPR vést k silné bolesti a stresovým reakcím.

Důvodem pro analýzu plazmatických hladin proteinu S-100B a NSE v této studii bude jejich odlišná distribuce v bílé (protein S100B) a šedé (NSE) hmotě mozku a skutečnost, že se oba významně podílejí na patogeneze anoxiálního poškození mozku. Protein S100 B je intracelulární dimer vázající vápník, který má molekulovou hmotnost 21 kDa a dvouhodinový poločas. Díky nízké molekulové hmotnosti protein S100 B snadno prochází hematoencefalickou bariérou a rychle končí v systémovém oběhu. NSE je neuronální izoforma glykolytického enzymu enolasy, která má molekulovou hmotnost 78 kDa a poločas rozpadu dvacet čtyři hodin. Dále se NSE rozsáhle podílí na metabolismu glukózy v neuronech a může být detekován pouze v neuronových a neuroendokrinních tkáních. Kvůli této orgánové specifičnosti je koncentrace NSE v krvi často zvýšená v důsledku relativně rychlé a masivní destrukce neuronů. V klinické praxi zvýšené hladiny NSE v séru nad 30 ng/ml dobře korelují se špatným výsledkem v kómatu, zejména pokud je způsoben hypoxickým inzultem. Tyto dva markery časného poškození neuronů jsou tedy vhodné pro testování neuroprotektivních vlastností aplikace morfinu nebo ketaminu během KPR. Retrospektivní hodnocení pacientů po srdeční zástavě ve Fakultní nemocnici v Severním Norsku prokázalo signifikantně vyšší 1, 2, 3 a 28denní přežití a zkrácené trvání KPR u pacientů navíc léčených opioidy ve srovnání s běžnou resuscitací. O dva roky později další retrospektivní observační kohortová studie z Pittsburghu v USA uvedla, že navzdory špatným výchozím prognostickým faktorům nebylo přežití po srdečních zástavách souvisejících s předávkováním rekreačními drogami o nic horší než po zástavě nesouvisející s předávkováním, a mezi přeživšími většina přežila dobrý neurologický výsledek. Je zajímavé, že stejná výzkumná skupina uvedla v jedné předchozí retrospektivní studii vyšší míru přežití do propuštění z nemocnice (19 % vs. 12 %, p = 0,014) ve skupině s předávkováním CA ve srovnání se skupinou bez předávkování. Pacienti v těchto případech předávkování však byli významně mladší (45 vs. 65, p < 0,001), ale méně pravděpodobné, že by byli svědky přihlížející osoby (29 % vs. 41 %, p < 0,005). Případy podezření na předávkování měly vyšší celkovou frakci komprese hrudníku (0,69 vs. 0,67, p = 0,018) a vyšší pravděpodobnost podání adrenalinu, hydrogenuhličitanu sodného a atropinu (p < 0,001). Aplikace naloxonu v těchto případech předávkování mohla mít také vliv na přežití. Jeden dříve publikovaný klinický případ popsal úplné neurologické uzdravení u mladého muže, který se předávkoval opioidy a který znovu získal sinusový rytmus mnoho minut po ukončení resuscitace. Na základě výše uvedeného lze předpokládat, že léčba morfinem nebo ketaminem by mohla mít příznivý dopad na zachování ATP v mozku, a tím by léčba mohla zvýšit schopnost mozkových neuronů přežít a obnovit normální funkci po KPR. .