Einfluss von Morphin oder Ketamin oder Kochsalzlösung während der Herz-Lungen-Wiederbelebung im Krankenhaus auf das frühe Überleben

Vor fast 35 Jahren schrieb Dr. Peter Safar, dass „die zerebrale Erholung nach einem mehr als 5-minütigen Herzstillstand durch komplexe sekundäre Störungen mehrerer Organsysteme nach der Reperfusion behindert wird“. Tatsächlich bestimmen diese 5 "goldenen" Minuten die Fähigkeit der zerebralen Neuronen, nach einer Anoxie ihre normale Funktion wiederzuerlangen. Die gewöhnliche Funktion von zerebralen Neuronen ist die Leitung elektrischer Impulse über ihre Länge von der postsynaptischen Membran der Dendriten zur präsynaptischen Membran eines Axons. Der Prozess basiert auf dem Austausch von Ca2+, Na+ und K+ zwischen dem extra- und intrazellulären Raum von Gehirnneuronen, und daher wird viel Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP) benötigt, um Ca2+ und Na+ aus dem intrazellulären Raum zu entfernen diese Zellen. Herzstillstand (CA) leitet eine Umstellung auf den glykolytischen Stoffwechsel mit sehr geringer ATP-Produktion und erhöhten Laktat- und H+-Spiegeln ein. Sowohl die Azidose als auch der Mangel an ATP hemmen die Ionenpumpen, die für die Behandlung einer übermäßigen intrazellulären Ansammlung von Ca2+ und Na+ verantwortlich sind. Präklinische Studien zeigen, dass eine akute Hypoxie zu einer unkontrollierten Freisetzung von Glutamat mit nachfolgender Stimulation der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren führt, was auch einen übermäßigen Ca2+-Einstrom verursacht. In der Zwischenzeit kann das ATP-Reservoir in Neuronen nach 5 Minuten ohne Fluss vollständig aufgebraucht sein. Bei Wiederherstellung der Sauerstoffversorgung werden zunächst zwei Moleküle ATP benötigt, um Glukose zu spalten und die Zellatmung wieder in Gang zu bringen. Somit bestimmt die Anwesenheit oder Abwesenheit dieser beiden ATP-Moleküle in Neuronen tatsächlich die Wiederherstellung sowohl der oxidativen Phosphorylierung als auch der gewöhnlichen Funktion der Neuronen. Schließlich führt eine anhaltende intrazelluläre Ca2+-Überladung zu einer erhöhten mitochondrialen Permeabilität, was die folgende Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien und die daraus folgende Spaltung und Aktivierung von Caspase-3 verursacht. Caspase-3 ist eine essentielle Protease, die am frühen Stadium der Apoptose beteiligt ist und allgemein als Kennzeichen des irreversiblen Zelltods gilt. Interessanterweise wurde in einer experimentellen Studie mit Ratten die Aktivierung von Caspase-3 in einer signifikanten Anzahl von Neuronen des Kleinhirns und des Neokortex erst 9 Stunden nach einem erstickenden Herzstillstand beobachtet.

Heute hat sich nur die therapeutische Hypothermie als günstig auf die Ionenpumpendysfunktion erwiesen und dadurch die Neurotoxizität reduziert. Interessanterweise wird angenommen, dass Hypothermie bei Überwinterern auch vor hypoxischen Hirnschäden schützt. Wenn dagegen Naloxon, ein nicht-selektiver Opioidrezeptor-Antagonist, während der Aufrechterhaltungsphase des Winterschlafs injiziert wird, wird die Erregung schnell erreicht und die Schutzwirkung verschwindet. Es wurde auch gezeigt, dass Delta-Opioid-Peptide, von denen zuvor entdeckt wurde, dass sie den Winterschlaf auslösen, Ratten vor hypoxischen Hirnschäden schützen. Basierend auf der Fähigkeit von Opioiden, den Spiegel von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) zu senken und folglich Na+-Kanäle zu blockieren, wäre es logisch vorzuschlagen, dass Opioide die Störung der ionischen Homöostase während einer akuten Hypoxie verhindern könnten. In der Tat zeigen präklinische Studien, dass Opioide den zellulären Integritätsstatus während einer akuten Hypoxie in vielen Organen und Geweben erhalten können, darunter: Darm, Skelettmuskel, Myokard und Gehirn. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Morphin das Überleben von Mäusen und Ratten unter akuten Hypoxiebedingungen signifikant erhöht. In dem experimentellen Modell mit Ratten, die 70 Minuten lang hypoxischem Gas (5 % Sauerstoff, 95 % N2) ausgesetzt wurden, starben alle sieben Ratten in der mit Naloxon vorbehandelten Gruppe am Ende der Experimente, während nur eine von sieben Ratten in der Gruppe starb Morphin (5 mg/kg) vorbehandelte Gruppe und fünf der sieben Ratten starben in der Kontrollgruppe. In den Experimenten, in denen die Ratten einer 8-minütigen Anoxie ausgesetzt waren, führte die Vorbehandlung mit Morphin (5 mg/kg) oder Ketamin (40 mg/kg) zu einem höheren Überleben in beiden Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe (Daten noch nicht vorhanden veröffentlicht). Es wurden noch keine Veröffentlichungen veröffentlicht, die sich mit der Überlebensrate bei Tieren mit Behandlung durch Morphin vor einem Herzstillstand befassen. Inzwischen haben zwei neuere retrospektive Studien gezeigt, dass Patienten, die vor oder während eines Herzstillstands mit Opioiden behandelt wurden, im Vergleich zu unbehandelten Patienten eine statistisch signifikant höhere Überlebensrate und ein viel besseres neurologisches Ergebnis hatten. Kürzlich veröffentlichte Daten zeigen, dass der Na+-Einstrom, der das Aktionspotential in Neuronen auslöst, ein Drittel des ATP der synaptischen Potentiale verbraucht, die mit dem Ca2+-Einstrom verbunden sind. Theoretisch könnte Ketamin, das die synaptischen Potentiale durch NMDA-Rezeptorblockade hemmt, viel mehr ATP in den Neuronen speichern als Morphin, das nur den Na+-Einstrom und dementsprechend die Aktionspotentiale hemmt. Sicherlich kann nach Wiederherstellung des Blutflusses das gespeicherte Rest-ATP zur Wiederherstellung sowohl der neuronalen oxidativen Phosphorylierung als auch des Ionenaustauschs beitragen. Neu veröffentlichte experimentelle Daten zeigen, dass die Vorbehandlung von Zebrafischen mit Ketamin vor durch Herzstillstand verursachten Hirnverletzungen schützt, indem sie die Ausbreitung von Ca2+-Wellen hemmt, was folglich die Überlebensrate verbessert. Im Gegensatz zu den in diesen Studien beobachteten Ergebnissen verbesserten zwei NMDA-Antagonisten, MK-801 und GPI-3000, in hohen Dosen die Überlebensrate und das Gehirn-Outcome nach Herzstillstand und Wiederbelebung in einem Hundemodell nicht. Diese Studien legten keine Mechanismen der negativen Ergebnisse nahe, aber sie trugen dazu bei, dass das Interesse für das Testen der NMDA-Blockade bei CA seit Jahren fehlte. Kürzlich zeigte eine Studie über die Wirkungen der Verwendung des nicht-kompetitiven NMDA-Antagonisten Ifenprodil eine signifikante Verringerung des Hirnödems nach erstickendem Herzstillstand bei Ratten. In dieser Studie wurde i.v. Die Injektion von Ifenprodil führte auch zu einem viel stabileren hämodynamischen Status nach CA im Vergleich zu mit Salz behandelten Tieren. Eine weitere experimentelle Studie mit verschiedenen Anästhesieregimen in einem Nagetier-Herzstillstandsmodell zeigte auch einen viel besseren hämodynamischen Status in der frühen Phase nach der Wiederbelebung bei den mit Ketamin und Medetomidin behandelten Ratten im Vergleich zu einer Anästhesie mit Sevofluran und Fentanyl. Alle Anästhetika mit ihrer Fähigkeit, Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität und Entzündung zu antagonisieren, könnten logische Kandidaten für eine neuroprotektive Behandlung während eines Herzstillstands sein. Die Fähigkeit von Anästhetika, eine Vasodilatation mit einer signifikanten Verringerung des Blutperfusionsdrucks zu bewirken, kann jedoch das Hauptargument gegen die Idee sein, ihre Wirkung während der Herz-Lungen-Wiederbelebung (HLW) am Menschen zu testen. Aufgrund ihres minimalen Einflusses auf den hämodynamischen Status in therapeutischen Dosen können Ketamin und Morphin jedoch als sichere Kandidaten für Studien zur neuroprotektiven Behandlung von CPR-Patienten angesehen werden. Ein weiteres Argument für eine mögliche Anwendung von Morphin oder Ketamin während der CPR könnte als Analgetikum sein. Kräftige Thoraxkompression mit möglichem Trauma der Rippen kann bei Patienten, die die HLW überleben, zu starken Schmerzen und Stressreaktionen führen.

Der Grund für die Analyse der Plasmaspiegel von S-100B-Protein und NSE in dieser Studie liegt in ihrer unterschiedlichen Verteilung innerhalb der weißen (S100B-Protein) und grauen (NSE) Substanz des Gehirns und der Tatsache, dass beide stark an der beteiligt sind Pathogenese der anoxischen Hirnschädigung. S100 B-Protein ist ein intrazelluläres Calcium-bindendes Dimer mit einem Molekulargewicht von 21 kDa und einer Halbwertszeit von zwei Stunden. Dank des niedrigen Molekulargewichts überwindet das S100 B-Protein leicht die Blut-Hirn-Schranke und gelangt schnell in den systemischen Kreislauf. NSE ist eine neuronale Isoform des glykolytischen Enzyms Enolase mit einem Molekulargewicht von 78 kDa und einer Halbwertszeit von 24 Stunden. Darüber hinaus ist NSE umfassend am Glukosestoffwechsel in den Neuronen beteiligt und kann nur in neuronalen und neuroendokrinen Geweben nachgewiesen werden. Aufgrund dieser Organspezifität ist die Konzentration von NSE im Blut oft erhöht als Ergebnis einer relativ schnellen und massiven neuronalen Zerstörung. In der klinischen Praxis korrelieren erhöhte Serum-NSE-Spiegel über 30 ng/ml gut mit einem schlechten Ergebnis im Koma, insbesondere wenn sie durch einen hypoxischen Insult verursacht werden. Daher sind diese beiden Marker für frühe neuronale Schäden gut geeignet, um die neuroprotektiven Eigenschaften der Anwendung von Morphin oder Ketamin während der HLW zu testen. Eine retrospektive Auswertung von Patienten nach Herzstillstand im Universitätskrankenhaus von Nordnorwegen zeigte eine signifikant höhere Überlebensrate von 1, 2, 3 und 28 Tagen und eine kürzere Dauer der CPR bei den Patienten, die zusätzlich mit Opioiden behandelt wurden, im Vergleich zur normalen Reanimation. Zwei Jahre später berichtete eine weitere retrospektive beobachtende Kohortenstudie aus Pittsburgh, USA, dass trotz schlechter prognostischer Ausgangsfaktoren das Überleben nach einem Herzstillstand (CA) im Zusammenhang mit Freizeitdrogen nicht schlechter war als nach einem nicht mit einer Überdosis zusammenhängenden Herzstillstand, und unter den Überlebenden war dies bei der Mehrheit der Fall ein gutes neurologisches Ergebnis. Interessanterweise berichtete dieselbe Forschungsgruppe in einer früheren retrospektiven Studie über eine höhere Überlebensrate bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus (19 % vs. 12 %, p = 0,014) in der CA-Gruppe mit Überdosierung im Vergleich zu der Gruppe ohne Überdosierung. Die Patienten in diesen Fällen von Überdosierung waren jedoch signifikant jünger (45 vs. 65, p < 0,001), wurden aber seltener von Unbeteiligten beobachtet (29 % vs. 41 %, p < 0,005). Fälle mit Verdacht auf Überdosierung hatten insgesamt eine höhere Thoraxkompressionsfraktion (0,69 vs. 0,67, p = 0,018) und eine höhere Wahrscheinlichkeit der Verabreichung von Adrenalin, Natriumbicarbonat und Atropin (p < 0,001). Die Anwendung von Naloxon in diesen Überdosierungsfällen könnte ebenfalls einen Einfluss auf das Überleben gehabt haben. Ein zuvor veröffentlichter klinischer Fall beschrieb die vollständige neurologische Genesung bei einem jungen Mann, der Opioide überdosiert hatte und viele Minuten nach Abbruch der Wiederbelebung den Sinusrhythmus wiedererlangte. Auf der Grundlage des oben Gesagten kann die Hypothese aufgestellt werden, dass die Behandlung mit Morphin oder Ketamin einen positiven Einfluss auf die Erhaltung von ATP im Gehirn haben könnte, und dadurch könnte die Behandlung die Überlebensfähigkeit zerebraler Neuronen erhöhen und die normale Funktion nach der CPR wiedererlangen .