Påvirkning av morfin eller ketamin eller saltvann påført under hjerte- og lungeredning på sykehus på tidlig overlevelse

For nesten 35 år siden skrev Dr Peter Safar at "cerebral restitusjon etter mer enn 5 minutter med hjertestans er hemmet av komplekse sekundære forstyrrelser av flere organsystemer etter reperfusjon". Faktisk bestemmer disse 5 "gyldne" minuttene evnen til cerebrale nevroner til å gjenvinne ordinær funksjon etter anoksi. Den vanlige funksjonen til cerebrale nevroner er ledning av elektriske impulser over deres lengde fra den postsynaptiske membranen til dendritter til den presynaptiske membranen til et akson. Prosessen er basert på utveksling av Ca2+, Na+ og K+ mellom det ekstra- og intracellulære rommet til cerebrale nevroner, og derfor trengs det mye energi i form av adenosintrifosfat (ATP) for å fjerne Ca2+ og Na+ fra det intracellulære rommet til disse cellene. Hjertestans (CA) setter i gang en overgang til glykolytisk metabolisme med svært lav produksjon av ATP og økte nivåer av laktat og H+. Både acidose og mangel på ATP hemmer ionepumpene, som er ansvarlige for å håndtere overdreven intracellulær akkumulering av Ca2+ og Na+. Prekliniske studier viser at akutt hypoksi resulterer i en ukontrollert frigjøring av glutamat med påfølgende stimulering av N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer som også forårsaker en overdreven Ca2+ tilstrømning. I mellomtiden kan ATP-reservoaret i nevroner være fullstendig uttømt etter 5 minutter uten strømningstilstand. I tilfelle av oksygentilførende restaurering, kreves det i utgangspunktet to molekyler ATP for å dele glukose og starte celleåndingen på nytt. Således bestemmer tilstedeværelsen eller fraværet av disse to molekylene av ATP i nevroner faktisk gjenoppretting av både oksidativ fosforylering og den vanlige funksjonen til nevronene. Til slutt resulterer forlenget intracellulær Ca2+ overbelastning i økt mitokondriell permeabilitet som forårsaker etter frigjøring av cytokrom C fra mitokondrier, og påfølgende spaltning og aktivering av caspase-3. Caspase-3 er en essensiell protease, som er involvert i det tidlige stadiet av apoptose, og det er generelt akseptert som et kjennetegn på irreversibel celledød. Interessant nok, i en eksperimentell studie med rotter, ble aktiveringen av caspase-3 observert i et betydelig antall nevroner i lillehjernen og neocortex først etter 9 timer etter asfyksiell hjertestans.

I dag er det kun terapeutisk hypotermi som har vist seg å ha en gunstig innvirkning på ionepumpens dysfunksjon, og dermed redusere nevrotoksisitet. Interessant nok, i dvalemodus, antas hypotermi også å beskytte mot hypoksisk hjerneskade. I mellomtiden, hvis nalokson, en ikke-selektiv opioidreseptorantagonist, injiseres under vedlikeholdsfasen av dvalemodus, oppnås raskt opphisselse og de beskyttende effektene forsvinner. Delta-opioidpeptider, tidligere oppdaget å indusere dvalemodus, har også vist seg å beskytte rotter mot hypoksisk hjerneskade. Basert på opioiders evne til å redusere nivået av syklisk adenosinmonofosfat (cAMP), og følgelig blokkere Na+-kanaler, vil det være logisk å foreslå at opioider kan forhindre forstyrrelse av ionisk homeostase under akutt hypoksi. Faktisk viser prekliniske studier at opioider kan bevare cellulær integritetsstatus under akutt hypoksi i mange organer og vev, inkludert: tarm, skjelettmuskulatur, myokard og hjerne. Dessuten har morfin vist seg å øke overlevelsen av mus og rotter betydelig under akutte hypoksitilstander. I den eksperimentelle modellen med rotter eksponert for hypoksisk gass (5 % oksygen, 95 % N2) i 70 minutter, døde alle syv rottene i den forbehandlede naloksongruppen ved slutten av forsøkene, mens bare én av syv rotter døde i Morfin (5 mg/kg) forbehandlet gruppe, og fem fra de syv rottene døde i kontrollgruppen. I forsøkene der rottene ble utsatt for 8 min anoksi, førbehandling med morfin (5 mg/kg) eller ketamin (40 mg/kg), resulterte i høyere overlevelse i begge gruppene sammenlignet med kontrollgruppen (data ikke ennå publisert). Ingen publikasjoner som ser på overlevelsesraten hos dyr med behandling med morfin før hjertestans er ennå publisert. I mellomtiden viste to nyere retrospektive studier at pasienter som ble behandlet med opioider før eller under hjertestans hadde en statistisk signifikant høyere overlevelsesrate og mye bedre nevrologisk utfall sammenlignet med ubehandlede pasienter. Nylig publiserte data viser at Na+-tilstrømningen som initierer aksjonspotensialet i nevroner bruker en tredjedel av ATP av synaptiske potensialer assosiert med Ca2+-tilstrømning. I teorien kan ketamin som hemmer de synaptiske potensialene ved NMDA-reseptorblokkering, spare mye mer ATP i nevronene sammenlignet med morfin, som bare hemmer Na+-tilstrømningen og følgelig handlingspotensialene. Gjerne, etter gjenoppretting av blodstrømmen, kan gjenværende lagret ATP bidra til gjenoppretting av både neuronal oksidativ fosforylering og ioneutveksling. Nypubliserte eksperimentelle data viser at forbehandling av sebrafisk med ketamin beskytter mot hjertestansindusert hjerneskade ved å hemme Ca2+ bølgeutbredelse, som følgelig forbedrer overlevelsesraten. I motsetning til resultatene som ble sett i disse studiene, forbedret ikke to NMDA-antagonister, MK-801 og GPI-3000 i høye doser overlevelse og hjerneutfall etter hjertestans og gjenopplivning i en hundemodell. Disse studiene antydet ingen mekanismer for de negative resultatene, men de bidro til manglende interesse for å teste NMDA-blokade i CA i årevis. Nylig viste en studie av effekten av å bruke den ikke-konkurrerende NMDA-antagonisten Ifenprodil en signifikant reduksjon av hjerneødem etter asfyksiell hjertestans hos rotter. I denne studien ble i.v. injeksjon av Ifenprodil resulterte også i mye mer stabil hemodynamisk status etter CA sammenlignet med saltbehandlede dyr. En annen eksperimentell studie av forskjellige anestesiregimer i en hjertestansmodell for gnagere viste også mye bedre hemodynamisk status i den tidlige post-gjenopplivingsperioden hos rottene behandlet med ketamin og medetomidin sammenlignet med anestesi med sevofluran og fentanyl. Alle anestetika, med deres evne til å motvirke glutamatmediert eksitotoksisitet og betennelse, kan være logiske kandidater for nevrobeskyttende behandling under hjertestans. Imidlertid kan anestetikas evne til å produsere vasodilatasjon med en betydelig reduksjon av blodperfusjonstrykket være hovedargumentet mot ideen om å teste effekten deres under hjerte-lunge-redning (HLR) hos mennesker. På grunn av deres minimale påvirkning på hemodynamisk status i terapeutiske doser, kan imidlertid ketamin så vel som morfin betraktes som de sikre kandidatene under nevrobeskyttende behandlingsforsøk hos HLR-pasienter. Et annet argument for mulig bruk av morfin eller ketamin under HLR kan være som et smertestillende middel. Kraftig thoraxkompresjon med mulige traumer i ribbeina kan føre til alvorlige smerter og stressreaksjoner hos pasienter som overlever HLR.

Begrunnelsen for å analysere plasmanivåer av S-100B-protein og NSE i denne studien vil være deres forskjellige fordeling i hjernens hvite (S100B-protein) og grå (NSE) substans, og det faktum at begge er omfattende involvert i patogenesen av anoksal hjerneskade. S100 B-protein er en intracellulær kalsiumbindende dimer som har en molekylvekt på 21 kDa og to timers halveringstid. Takket være den lave molekylvekten krysser S100 B-protein enkelt blod-hjerne-barrieren og havner raskt i den systemiske sirkulasjonen. NSE er en nevronal isoform av det glykolytiske enzymet enolase som har en molekylvekt på 78 kDa og en halveringstid på tjuefire timer. Videre er NSE omfattende involvert i glukosemetabolisme i nevronene og kan bare påvises i nevronalt og nevroendokrint vev. På grunn av denne organspesifisiteten er konsentrasjonen av NSE i blod ofte forhøyet som et resultat av relativ rask og massiv nevronal ødeleggelse. I klinisk praksis korrelerer forhøyede NSE-nivåer i serum, over 30 ng/ml, godt med et dårlig utfall i koma, spesielt når det er forårsaket av en hypoksisk fornærmelse. Derfor er disse to markørene for tidlig nevronal skade en god passform for å teste de nevrobeskyttende egenskapene til morfin- eller ketaminpåføring under HLR. En retrospektiv evaluering av pasienter etter hjertestans ved Universitetssykehuset Nord-Norge viste signifikant høyere 1, 2, 3 og 28 dagers overlevelse og redusert varighet av HLR hos pasientene tilleggsbehandlet med opioider sammenlignet med ordinær gjenopplivning. To år senere rapporterte en annen retrospektiv, observasjonell kohortstudie fra Pittsburgh, USA at til tross for dårlige baseline prognostiske faktorer, var overlevelse etter rekreasjonsoverdoserelaterte hjertestanser (CA) ikke verre enn etter ikke-overdoserelatert arrestasjon, og blant overlevende hadde flertallet et godt nevrologisk resultat. Interessant nok rapporterte den samme forskningsgruppen i en tidligere retrospektiv studie en høyere overlevelsesrate til sykehusutskrivning (19 % vs. 12 %, p = 0,014) i CA-gruppen med overdose sammenlignet med den som ikke hadde overdoser. Pasienter i disse overdosetilfellene var imidlertid signifikant yngre (45 vs. 65, p < 0,001), men mindre sannsynlighet for å bli observert av en tilskuer (29 % vs. 41 %, p < 0,005). Mistenkte tilfeller av overdose hadde en høyere total brystkompresjonsfraksjon (0,69 vs. 0,67, p = 0,018) og høyere sannsynlighet for administrering av adrenalin, natriumbikarbonat og atropin (p < 0,001). Bruk av nalokson i disse overdosetilfellene kan også ha hatt en innvirkning på overlevelsen. Et tidligere publisert klinisk tilfelle beskrev full nevrologisk bedring hos en ung mann som overdoserte opioider og som gjenvunnet sinusrytmen mange minutter etter at gjenopplivning ble forlatt. Basert på alt det ovennevnte kan det antas at behandling med morfin eller ketamin kan ha en gunstig innvirkning på bevaring av ATP i hjernen, og dermed kan behandlingen øke cerebrale nevroners evne til å overleve og gjenvinne ordinær funksjon etter HLR. .