Påvirkning af morfin eller ketamin eller saltvand anvendt under hjerte-lunge-redning på hospitalet på tidlig overlevelse

For næsten 35 år siden skrev Dr. Peter Safar, at "cerebral restitution efter mere end 5 minutters hjertestop er hæmmet af komplekse sekundære forstyrrelser af flere organsystemer efter reperfusion". Faktisk bestemmer disse 5 "gyldne" minutter cerebrale neuroners evne til at genvinde almindelig funktion efter anoksi. Den almindelige funktion af cerebrale neuroner er ledning af elektriske impulser på tværs af deres længde fra den post-synaptiske membran af dendritter til den præsynaptiske membran af et axon. Processen er baseret på udveksling af Ca2+, Na+ og K+ mellem det ekstra- og intracellulære rum i cerebrale neuroner, og derfor skal der meget energi i form af adenosintrifosfat (ATP) til for at fjerne Ca2+ og Na+ fra det intracellulære rum af disse celler. Hjertestop (CA) starter et skift til glykolytisk metabolisme med meget lav produktion af ATP og de øgede niveauer af laktat og H+. Både acidose og mangel på ATP hæmmer ionpumperne, som er ansvarlige for at håndtere overdreven intracellulær ophobning af Ca2+ og Na+. Prækliniske undersøgelser viser, at akut hypoxi resulterer i en ukontrolleret frigivelse af glutamat med deraf følgende stimulering af N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorerne, hvilket også forårsager en overdreven Ca2+-tilstrømning. I mellemtiden kan ATP-reservoiret i neuroner være fuldstændigt udtømt efter 5 minutters no-flow-tilstand. I tilfælde af ilttilførende restaurering kræves der i første omgang to molekyler ATP for at opdele glukose og genstarte den cellulære respiration. Således bestemmer tilstedeværelsen eller fraværet af disse to molekyler af ATP i neuroner faktisk genoprettelse af både oxidativ phosphorylering og neuronernes almindelige funktion. Endelig resulterer forlænget intracellulær Ca2+ overbelastning i øget mitokondriel permeabilitet, der forårsager efter frigivelse af cytochrom C fra mitokondrier og deraf følgende spaltning og aktivering af caspase-3. Caspase-3 er en essentiel protease, som er involveret i det tidlige stadie af apoptose, og det er generelt accepteret som et kendetegn for irreversibel celledød. Interessant nok blev aktiveringen af ​​caspase-3 i en eksperimentel undersøgelse med rotter observeret i et betydeligt antal neuroner i cerebellum og neocortex først efter 9 timer efter asfyksielt hjertestop.

I dag har kun terapeutisk hypotermi vist sig at have en gavnlig indvirkning på ionpumpens dysfunktion og derved reducere neurotoksicitet. Interessant nok antages hypotermi også at beskytte mod hypoxisk hjerneskade hos hibernatorer. I mellemtiden, hvis naloxon, en ikke-selektiv opioidreceptorantagonist, injiceres under vedligeholdelsesfasen af ​​dvaletilstand, opnås hurtigt ophidselse, og de beskyttende virkninger forsvinder. Delta opioide peptider, som tidligere er blevet opdaget at inducere dvale, har også vist sig at beskytte rotter mod hypoxisk hjerneskade. Baseret på opioiders evne til at reducere niveauet af cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) og dermed blokere Na+-kanaler, ville det være logisk at foreslå, at opioider kan forhindre forstyrrelsen af ​​ionisk homeostase under akut hypoxi. Faktisk viser prækliniske undersøgelser, at opioider kan bevare cellulær integritetsstatus under akut hypoxi i mange organer og væv, herunder: tarm, skeletmuskulatur, myokardium og hjerne. Desuden har morfin vist sig at øge overlevelsen af ​​mus og rotter signifikant under akutte hypoxitilstande. I den eksperimentelle model med rotter udsat for hypoxisk gas (5 % oxygen, 95 % N2) i 70 minutter, døde alle syv rotter i den forbehandlede naloxongruppe ved afslutningen af ​​eksperimenterne, mens kun én ud af syv rotter døde i Morfin (5 mg/kg) forbehandlet gruppe, og fem fra de syv rotter døde i kontrolgruppen. I forsøgene, hvor rotterne blev udsat for 8 minutters anoxi, resulterede forbehandling med morfin (5mg/kg) eller ketamin (40 mg/kg) i højere overlevelse i begge grupper sammenlignet med kontrolgruppen (data endnu ikke offentliggjort). Der er endnu ikke offentliggjort publikationer, der ser på overlevelsesraten hos dyr med behandling med morfin før hjertestop. I mellemtiden viste to nyere retrospektive undersøgelser, at patienter, der blev behandlet med opioider før eller under hjertestop, havde en statistisk signifikant højere overlevelsesrate og meget bedre neurologisk resultat sammenlignet med ubehandlede patienter. For nylig offentliggjorte data viser, at Na+-tilstrømningen, der initierer aktionspotentialet i neuroner, forbruger en tredjedel af ATP af synaptiske potentialer forbundet med Ca2+-tilstrømning. I teorien kan ketamin, der hæmmer de synaptiske potentialer ved NMDA-receptorblokade, spare meget mere ATP i neuronerne sammenlignet med morfin, som kun hæmmer Na+-tilstrømningen og følgelig aktionspotentialerne. Efter genoprettelse af blodgennemstrømningen kan den resterende gemte ATP bestemt bidrage til genoprettelse af både neuronal oxidativ phosphorylering og ionbytning. Nyligt offentliggjorte eksperimentelle data viser, at forbehandling af zebrafisk med ketamin beskytter mod hjertestop-induceret hjerneskade ved at hæmme Ca2+-bølgeudbredelsen, som følgelig forbedrer overlevelsesraten. I modsætning til resultaterne set i disse undersøgelser forbedrede to NMDA-antagonister, MK-801 og GPI-3000 i høje doser ikke overlevelsesraten og hjernens resultat efter hjertestop og genoplivning i en hundemodel. Disse undersøgelser antydede ikke nogen mekanismer for de negative resultater, men de bidrog til en manglende interesse for at teste NMDA-blokade i CA i årevis. For nylig viste en undersøgelse af virkningerne af at bruge den ikke-konkurrerende NMDA-antagonist Ifenprodil en signifikant reduktion af hjerneødem efter asfyksielt hjertestop hos rotter. I denne undersøgelse er i.v. injektion af Ifenprodil resulterede også i meget mere stabil hæmodynamisk status efter CA sammenlignet med saltbehandlede dyr. En anden eksperimentel undersøgelse af forskellige anæstesi-regimer i en gnaver-hjertestop-model viste også meget bedre hæmodynamisk status i den tidlige post-genoplivningsperiode hos rotterne behandlet med ketamin og medetomidin sammenlignet med anæstesi med sevofluran og fentanyl. Alle anæstetika kan med deres evne til at modvirke glutamatmedieret excitotoksicitet og inflammation være logiske kandidater til neurobeskyttende behandling under hjertestop. Imidlertid kan anæstetikas evne til at fremkalde vasodilatation med en betydelig reduktion af blodgennemstrømningstrykket være hovedargumentet mod ideen om at teste deres virkninger under hjerte-lunge-redning (CPR) hos mennesker. På grund af deres minimale indflydelse på hæmodynamisk status i terapeutiske doser kan ketamin såvel som morfin dog betragtes som de sikre kandidater under neurobeskyttende behandlingsforsøg hos CPR-patienter. Et andet argument for mulig anvendelse af morfin eller ketamin under HLR kunne være som et smertestillende middel. Kraftig thoraxkompression med mulige traumer af ribbenene kan føre til alvorlige smerter og stressreaktioner hos patienter, der overlever CPR.

Begrundelsen for at analysere plasmaniveauer af S-100B-protein og NSE i dette forsøg vil være deres forskellige fordeling inden for det hvide (S100B-protein) og det grå (NSE) stof i hjernen, og det faktum, at begge er meget involveret i patogenese af anoksal hjerneskade. S100 B-protein er en intracellulær calciumbindende dimer, der har en molekylvægt på 21 kDa og to timers halveringstid. Takket være den lave molekylvægt passerer S100 B-protein nemt blod-hjerne-barrieren og ender hurtigt i det systemiske kredsløb. NSE er en neuronal isoform af det glykolytiske enzym enolase, der har en molekylvægt på 78 kDa og en halveringstid på 24 timer. Yderligere er NSE i vid udstrækning involveret i glukosemetabolisme i neuronerne og kan kun påvises i neuronale og neuroendokrine væv. På grund af denne organspecificitet er koncentrationen af ​​NSE i blod ofte forhøjet som følge af relativ hurtig og massiv neuronal ødelæggelse. I klinisk praksis korrelerer forhøjede NSE-niveauer i serum over 30 ng/ml godt med et dårligt udfald i koma, især når det er forårsaget af en hypoxisk fornærmelse. Disse to markører for tidlig neuronal skade er således en god egnethed til at teste de neurobeskyttende egenskaber ved morfin- eller ketaminpåføring under CPR. En retrospektiv evaluering af patienter efter hjertestop på universitetshospitalet i Nordnorge viste signifikant højere 1, 2, 3 og 28 dages overlevelsesrate og reduceret varighed af CPR hos patienterne, der blev behandlet yderligere med opioider sammenlignet med almindelig genoplivning. To år senere rapporterede en anden retrospektiv, observationel kohorteundersøgelse fra Pittsburgh, USA, at trods dårlige baseline prognostiske faktorer var overlevelse efter rekreative overdosis-relaterede hjertestop (CA) ikke værre end efter ikke-overdosis-relateret anholdelse, og blandt de overlevende havde flertallet haft et godt neurologisk resultat. Interessant nok rapporterede den samme forskningsgruppe i et tidligere retrospektivt studie en højere overlevelsesrate til hospitalsudskrivning (19 % vs. 12 %, p = 0,014) i CA-gruppen med overdosis sammenlignet med den, der ikke fik overdoser. Patienter i disse overdosistilfælde var imidlertid signifikant yngre (45 vs. 65, p < 0,001), men mindre tilbøjelige til at blive set af en tilskuer (29 % vs. 41 %, p < 0,005). Mistænkte tilfælde af overdosis havde en højere samlet brystkompressionsfraktion (0,69 vs. 0,67, p = 0,018) og højere sandsynlighed for adrenalin, natriumbicarbonat og atropinadministration (p < 0,001). Anvendelse af Naloxon i disse tilfælde af overdosis kan også have haft indflydelse på overlevelsen. Et tidligere offentliggjort klinisk tilfælde beskrev fuld neurologisk bedring hos en ung mand, der overdosis af opioider, og som genvandt sinusrytmen mange minutter efter, at genoplivning var blevet opgivet. Baseret på alt ovenstående kan det antages, at behandling med morfin eller ketamin kan have en gavnlig indvirkning på bevarelsen af ​​ATP i hjernen, og derved kan behandlingen øge cerebrale neuroners evne til at overleve og genvinde almindelig funktion efter CPR .