Inverkan av morfin eller ketamin eller koksaltlösning som applicerats under hjärt-lungräddning på sjukhus på tidig överlevnad

För nästan 35 år sedan skrev Dr Peter Safar att "cerebral återhämtning efter mer än 5 minuters hjärtstillestånd hämmas av komplexa sekundära störningar av flera organsystem efter reperfusion". I själva verket bestämmer dessa 5 "gyllene" minuter förmågan hos hjärnneuroner att återfå normal funktion efter anoxi. Den vanliga funktionen hos cerebrala neuroner är ledning av elektriska impulser över deras längd från det postsynaptiska membranet av dendriter till det presynaptiska membranet i ett axon. Processen bygger på utbyte av Ca2+, Na+ och K+ mellan det extra- och intracellulära utrymmet av cerebrala neuroner, och därför behövs mycket energi i form av adenosintrifosfat (ATP) för att avlägsna Ca2+ och Na+ från det intracellulära utrymmet av dessa celler. Hjärtstopp (CA) initierar en övergång till glykolytisk metabolism med mycket låg produktion av ATP och de ökade nivåerna av laktat och H+. Både acidos och avsaknaden av ATP hämmar jonpumparna, som är ansvariga för att hantera överdriven intracellulär ansamling av Ca2+ och Na+. Prekliniska studier visar att akut hypoxi resulterar i en okontrollerad frisättning av glutamat med åtföljande stimulering av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer som också orsakar ett överdrivet Ca2+-inflöde. Under tiden kan ATP-reservoaren i neuroner vara helt uttömd efter 5 minuter utan flöde. I händelse av syretillförsel restaurering krävs initialt två molekyler ATP för att dela glukos och starta om den cellulära andningen. Således bestämmer närvaron eller frånvaron av dessa två molekyler av ATP i neuroner faktiskt återställandet av både oxidativ fosforylering och neuronernas vanliga funktion. Slutligen resulterar förlängd intracellulär Ca2+-överbelastning i ökad mitokondriell permeabilitet som orsakar efter frisättning av cytokrom C från mitokondrier, och åtföljande klyvning och aktivering av kaspas-3. Caspase-3 är ett essentiellt proteas, som är involverat i det tidiga skedet av apoptos och det är allmänt accepterat som ett kännetecken för irreversibel celldöd. Intressant nog, i en experimentell studie med råttor, observerades aktiveringen av kaspas-3 i ett betydande antal neuroner i cerebellum och neocortex först efter 9 timmar efter asfyxialt hjärtstillestånd.

Idag har endast terapeutisk hypotermi visat sig ha en gynnsam inverkan på jonpumpens dysfunktion och därmed minska neurotoxiciteten. Intressant nog, i viloläge tros hypotermi också skydda mot hypoxisk hjärnskada. Under tiden, om naloxon, en icke-selektiv opioidreceptorantagonist, injiceras under underhållsfasen av viloläge, uppnås snabbt upphetsning och de skyddande effekterna försvinner. Delta-opioidpeptider, som tidigare upptäckts för att inducera viloläge har också visat sig skydda råttor från hypoxisk hjärnskada. Baserat på opioiders förmåga att minska nivån av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) och följaktligen blockera Na+-kanaler, skulle det vara logiskt att föreslå att opioider kan förhindra störningen av jonisk homeostas under akut hypoxi. Faktum är att prekliniska studier visar att opioider kan bevara cellulär integritetsstatus under akut hypoxi i många organ och vävnader inklusive: tarm, skelettmuskulatur, myokard och hjärna. Dessutom har morfin visat sig signifikant öka överlevnaden för möss och råttor under akuta hypoxitillstånd. I den experimentella modellen med råttor exponerade för hypoxisk gas (5 % syre, 95 % N2) i 70 minuter dog alla sju råttorna i den förbehandlade gruppen med naloxon i slutet av experimenten medan endast en av sju råttor dog i Morfin (5 mg/kg) förbehandlad grupp och fem från de sju råttorna dog i kontrollgruppen. I experimenten där råttorna exponerades för 8 min anoxi, resulterade förbehandling med morfin (5 mg/kg) eller ketamin (40 mg/kg), i högre överlevnad i båda grupperna jämfört med kontrollgruppen (data ej ännu publiceras). Inga publikationer som tittar på överlevnadsfrekvensen hos djur med behandling med morfin före hjärtstopp har ännu publicerats. Samtidigt visade två nyare retrospektiva studier att patienter som behandlades med opioider före eller under hjärtstillestånd hade en statistiskt signifikant högre överlevnadsfrekvens och mycket bättre neurologiskt resultat jämfört med obehandlade patienter. Nyligen publicerade data visar att Na+-inflödet som initierar aktionspotentialen i neuroner förbrukar en tredjedel av ATP av synaptiska potentialer associerade med Ca2+-inflöde. I teorin kan ketamin som hämmar de synaptiska potentialerna genom blockad av NMDA-receptorer spara mycket mer ATP i neuronerna jämfört med morfin, som bara hämmar Na+-inflöde och följaktligen aktionspotentialerna. Visst, efter återställande av blodflödet, kan kvarvarande sparad ATP bidra till återställande av både neuronal oxidativ fosforylering och jonbyte. Nypublicerade experimentella data visar att förbehandling av zebrafisk med ketamin skyddar mot hjärnskada orsakad av hjärtstillestånd genom att hämma Ca2+ vågutbredning, vilket följaktligen förbättrar överlevnaden. I motsats till resultaten i dessa studier förbättrade två NMDA-antagonister, MK-801 och GPI-3000 i höga doser inte överlevnadsgraden och hjärnresultatet efter hjärtstopp och återupplivning i en hundmodell. Dessa studier antydde inte några mekanismer för de negativa resultaten, men de bidrog till ett bristande intresse för att testa NMDA-blockad i CA i flera år. På senare tid visade en studie av effekterna av att använda den icke-kompetitiva NMDA-antagonisten Ifenprodil en signifikant minskning av hjärnödem efter asfyxialt hjärtstillestånd hos råttor. I denna studie har i.v. Injektion av Ifenprodil resulterade också i mycket mer stabil hemodynamisk status efter CA jämfört med saltbehandlade djur. En annan experimentell studie av olika anestesiregimer i en hjärtstilleståndsmodell för gnagare visade också mycket bättre hemodynamisk status i den tidiga perioden efter återupplivning hos råttor som behandlats med ketamin och medetomidin jämfört med anestesi med sevofluran och fentanyl. Alla anestetika, med sin förmåga att motverka glutamatmedierad excitotoxicitet och inflammation, kan vara logiska kandidater för neuroprotektiv behandling under hjärtstillestånd. Emellertid kan anestetikas förmåga att producera vasodilatation med en signifikant minskning av blodperfusionstrycket vara huvudargumentet mot idén att testa deras effekter under hjärt-lungräddning (HLR) hos människor. Men på grund av deras minimala inverkan på hemodynamisk status i terapeutiska doser, kan ketamin såväl som morfin betraktas som de säkra kandidaterna under neuroprotektiva behandlingsförsök hos HLR-patienter. Ett annat argument för eventuell applicering av morfin eller ketamin under HLR kan vara som ett analgetikum. Kraftig thoraxkompression med eventuellt trauma av revbenen kan leda till svår smärta och stressreaktioner hos patienter som överlever HLR.

Skälet för att analysera plasmanivåer av S-100B-protein och NSE i detta försök kommer att vara deras olika fördelning inom hjärnans vita (S100B-protein) och gråa (NSE) substans, och det faktum att båda är mycket involverade i patogenes av anoxial hjärnskada. S100 B-protein är en intracellulär kalciumbindande dimer som har en molekylvikt på 21 kDa och två timmars halveringstid. Tack vare den låga molekylvikten passerar S100 B-protein enkelt blod-hjärnbarriären och hamnar snabbt i den systemiska cirkulationen. NSE är en neuronal isoform av det glykolytiska enzymet enolas som har en molekylvikt på 78 kDa och en halveringstid på tjugofyra timmar. Vidare är NSE i stor utsträckning involverad i glukosmetabolism i neuronerna och kan endast detekteras i neuronala och neuroendokrina vävnader. På grund av denna organspecificitet är koncentrationen av NSE i blod ofta förhöjd som ett resultat av relativt snabb och massiv neuronal förstörelse. I klinisk praxis korrelerar förhöjda NSE-nivåer i serum, över 30 ng/ml, bra med ett dåligt utfall i koma, särskilt när de orsakas av en hypoxisk förolämpning. Således är dessa två markörer för tidig neuronal skada en bra passform för att testa de neuroprotektiva egenskaperna hos morfin- eller ketaminapplikation under HLR. En retrospektiv utvärdering av patienter efter hjärtstopp på universitetssjukhuset i Nordnorge visade signifikant högre 1, 2, 3 och 28 dagars överlevnadsfrekvens och minskad varaktighet av HLR hos patienterna som extrabehandlades med opioider jämfört med vanlig återupplivning. Två år senare rapporterade en annan retrospektiv, observerande kohortstudie från Pittsburgh, USA att trots dåliga prognostiska faktorer vid baslinjen, var överlevnaden efter överdosrelaterade hjärtstopp (CA) inte sämre än efter icke-överdosrelaterad stopp, och bland överlevande hade majoriteten ett bra neurologiskt resultat. Intressant nog rapporterade samma forskargrupp i en tidigare retrospektiv studie en högre grad av överlevnad till utskrivning från sjukhus (19 % vs. 12 %, p = 0,014) i CA-gruppen med överdos jämfört med den som inte överdoserade. Patienter i dessa överdosfall var dock signifikant yngre (45 vs. 65, p < 0,001), men mindre benägna att bevittnas av en åskådare (29 % vs. 41 %, p < 0,005). Misstänkta överdosfall hade en högre total bröstkompressionsfraktion (0,69 vs. 0,67, p = 0,018) och högre sannolikhet för administrering av adrenalin, natriumbikarbonat och atropin (p < 0,001). Applicering av Naloxon i dessa överdosfall kan också ha påverkat överlevnaden. Ett tidigare publicerat kliniskt fall beskrev fullständig neurologisk återhämtning hos en ung man som överdoserade opioider och som återfick sinusrytmen många minuter efter att återupplivning hade övergivits. Baserat på allt ovanstående kan man anta att behandling med morfin eller ketamin kan ha en gynnsam inverkan på bevarandet av ATP i hjärnan, och därigenom kan behandlingen öka hjärnans neuroners förmåga att överleva och återfå normal funktion efter HLR. .