Влияние морфина, кетамина или физиологического раствора, применяемых во время внутрибольничной сердечно-легочной реанимации, на раннюю выживаемость

Почти 35 лет назад д-р Питер Сафар писал, что «восстановление головного мозга после более чем 5-минутной остановки сердца затруднено из-за сложных вторичных нарушений многих систем органов после реперфузии». Собственно, эти 5 «золотых» минут и определяют способность нейронов головного мозга восстанавливать обычную функцию после аноксии. Обычная функция мозговых нейронов — проведение электрических импульсов по их длине от постсинаптической мембраны дендритов к пресинаптической мембране аксона. В основе процесса лежит обмен Са2+, Na+ и К+ между вне- и внутриклеточным пространством нейронов головного мозга, поэтому для удаления Са2+ и Na+ из внутриклеточного пространства мозговых нейронов требуется много энергии в виде аденозинтрифосфата (АТФ). эти клетки. Остановка сердца (ОАС) инициирует переключение на гликолитический метаболизм с очень низкой продукцией АТФ и повышенным уровнем лактата и Н+. Как ацидоз, так и недостаток АТФ ингибируют ионные насосы, которые отвечают за избыточное внутриклеточное накопление Ca2+ и Na+. Доклинические исследования показывают, что острая гипоксия приводит к неконтролируемому высвобождению глутамата с последующей стимуляцией рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), вызывая также избыточный приток Ca2+. Между тем, резервуар АТФ в нейронах может быть полностью истощен после 5 минут отсутствия потока. В случае восстановления снабжения кислородом первоначально требуются две молекулы АТФ для расщепления глюкозы и возобновления клеточного дыхания. Таким образом, наличие или отсутствие этих двух молекул АТФ в нейронах фактически определяет восстановление как окислительного фосфорилирования, так и обычной функции нейронов. Наконец, длительная внутриклеточная перегрузка Са2+ приводит к увеличению проницаемости митохондрий, вызывая последующее высвобождение цитохрома С из митохондрий и последующее расщепление и активацию каспазы-3. Каспаза-3 является важной протеазой, которая участвует в ранней стадии апоптоза и обычно считается признаком необратимой гибели клеток. Интересно, что в экспериментальном исследовании на крысах активация каспазы-3 наблюдалась в значительном количестве нейронов мозжечка и неокортекса только через 9 часов после асфиксической остановки сердца.

На сегодняшний день показано, что только терапевтическая гипотермия благотворно влияет на дисфункцию ионного насоса и тем самым снижает нейротоксичность. Интересно, что у впадающих в спячку гипотермия также защищает от гипоксического повреждения мозга. Между тем, если налоксон, неселективный антагонист опиоидных рецепторов, ввести во время поддерживающей фазы гибернации, быстро достигается возбуждение, а защитные эффекты исчезают. Было также показано, что дельта-опиоидные пептиды, вызывающие гибернацию, защищают крыс от гипоксического повреждения мозга. Основываясь на способности опиоидов снижать уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и, следовательно, блокировать Na+-каналы, логично предположить, что опиоиды могут предотвращать нарушение ионного гомеостаза при острой гипоксии. Действительно, доклинические исследования показывают, что опиоиды могут сохранять состояние клеточной целостности при острой гипоксии во многих органах и тканях, включая: кишечник, скелетные мышцы, миокард и головной мозг. Кроме того, было показано, что морфин значительно увеличивает выживаемость мышей и крыс в условиях острой гипоксии. В экспериментальной модели с крысами, подвергавшимися воздействию гипоксического газа (5% кислорода, 95% N2) в течение 70 мин, все семь крыс в группе, предварительно обработанной налоксоном, умерли в конце экспериментов, в то время как только одна из семи крыс умерла в группе, получавшей налоксон. Морфин (5 мг/кг) предварительно лечили группе, и пять из семи крыс погибли в контрольной группе. В экспериментах, где крысы подвергались 8-минутной аноксии, предварительная обработка морфином (5 мг/кг) или кетамином (40 мг/кг) приводила к более высокой выживаемости в обеих группах по сравнению с контрольной группой (данные еще не получены). опубликовано). Публикаций, посвященных выживаемости животных при лечении морфином до остановки сердца, пока не опубликовано. Между тем два недавних ретроспективных исследования показали, что пациенты, получавшие опиоиды до или во время остановки сердца, имели статистически значимо более высокую выживаемость и гораздо лучший неврологический исход по сравнению с пациентами, не получавшими лечения. Недавно опубликованные данные показывают, что приток Na+, инициирующий потенциал действия в нейронах, потребляет одну треть АТФ синаптических потенциалов, связанных с притоком Ca2+. Теоретически кетамин, который ингибирует синаптические потенциалы путем блокады рецепторов NMDA, может сохранять гораздо больше АТФ в нейронах по сравнению с морфином, который ингибирует только приток Na+ и, соответственно, потенциалы действия. Безусловно, после восстановления кровотока остаточная сохраненная АТФ может способствовать восстановлению как нейронального окислительного фосфорилирования, так и ионного обмена. Недавно опубликованные экспериментальные данные показывают, что предварительная обработка рыбок данио кетамином защищает от повреждения головного мозга, вызванного остановкой сердца, путем ингибирования распространения волны Ca2+, что, следовательно, повышает выживаемость. Вопреки результатам, полученным в этих исследованиях, два антагониста NMDA, MK-801 и GPI-3000, в высоких дозах не улучшали выживаемость и состояние головного мозга после остановки сердца и реанимации на модели собак. Эти исследования не выявили каких-либо механизмов отрицательных результатов, но они способствовали отсутствию интереса к тестированию блокады NMDA при СА в течение многих лет. Совсем недавно исследование эффектов использования неконкурентного антагониста NMDA ифенпродила продемонстрировало значительное уменьшение отека головного мозга после асфиксической остановки сердца у крыс. В этом исследовании и.в. инъекция ифенпродила также приводила к гораздо более стабильному гемодинамическому статусу после СА по сравнению с животными, которым вводили соль. Другое экспериментальное исследование различных режимов анестезии на модели остановки сердца у грызунов также продемонстрировало значительно лучшее гемодинамическое состояние в раннем постреанимационном периоде у крыс, получавших кетамин и медетомидин, по сравнению с анестезией севофлураном и фентанилом. Все анестетики с их способностью противодействовать опосредованной глутаматом эксайтотоксичности и воспалению могут быть логическими кандидатами для нейропротекторного лечения при остановке сердца. Однако способность анестетиков вызывать вазодилатацию при значительном снижении перфузионного давления крови может быть основным аргументом против идеи проверить их действие при сердечно-легочной реанимации (СЛР) на человеке. Однако из-за их минимального влияния на гемодинамический статус в терапевтических дозах кетамин, а также морфин можно рассматривать как безопасные кандидаты во время испытаний нейропротекторного лечения у пациентов с сердечно-легочной реанимацией. Другим аргументом в пользу возможного применения морфина или кетамина во время сердечно-легочной реанимации может быть анальгетик. Сильная компрессия грудной клетки с возможной травмой ребер может привести к сильной боли и стрессовым реакциям у пациентов, переживших СЛР.

Обоснованием анализа уровней белка S-100B и NSE в плазме в этом исследовании будет их различное распределение в белом (белок S100B) и сером (NSE) веществе мозга, а также тот факт, что оба они активно участвуют в Патогенез аноксиального поражения головного мозга. Белок S100 B представляет собой внутриклеточный кальций-связывающий димер с молекулярной массой 21 кДа и периодом полураспада два часа. Благодаря низкой молекулярной массе белок S100 B легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и быстро попадает в системный кровоток. NSE представляет собой нейрональную изоформу энолазы гликолитического фермента с молекулярной массой 78 кДа и периодом полувыведения двадцать четыре часа. Кроме того, NSE активно участвует в метаболизме глюкозы в нейронах и может быть обнаружен только в нейрональных и нейроэндокринных тканях. Из-за этой органоспецифичности концентрация NSE в крови часто повышена в результате относительно быстрого и массивного разрушения нейронов. В клинической практике повышенный уровень NSE в сыворотке выше 30 нг/мл хорошо коррелирует с неблагоприятным исходом комы, особенно когда она вызвана гипоксическим инсультом. Таким образом, эти два маркера раннего повреждения нейронов хорошо подходят для тестирования нейропротекторных свойств применения морфина или кетамина во время сердечно-легочной реанимации. Ретроспективная оценка пациентов после остановки сердца в Университетской больнице Северной Норвегии показала достоверно более высокую выживаемость на 1, 2, 3 и 28-й день и сокращение продолжительности СЛР у пациентов, получавших дополнительно опиоиды, по сравнению с обычной реанимацией. Два года спустя другое ретроспективное обсервационное когортное исследование из Питтсбурга, США, показало, что, несмотря на неблагоприятные исходные прогностические факторы, выживаемость после остановки сердца (КА), связанной с передозировкой рекреационными наркотиками, была не хуже, чем после остановки сердца, не связанной с передозировкой, и среди выживших у большинства хороший неврологический исход. Интересно, что та же исследовательская группа сообщила в одном предыдущем ретроспективном исследовании о более высоком уровне выживаемости до выписки из больницы (19% против 12%, p = 0,014) в группе СА с передозировкой по сравнению с группой без передозировки. Однако пациенты в этих случаях передозировки были значительно моложе (45 против 65, p < 0,001), но с меньшей вероятностью были свидетелями постороннего (29% против 41%, p < 0,005). Случаи с подозрением на передозировку имели более высокую общую фракцию компрессии грудной клетки (0,69 против 0,67, p = 0,018) и более высокую вероятность введения адреналина, бикарбоната натрия и атропина (p < 0,001). Применение налоксона в этих случаях передозировки могло также повлиять на выживаемость. В одном ранее опубликованном клиническом случае описано полное неврологическое восстановление у молодого человека, который передозировал опиоиды и у которого восстановился синусовый ритм через много минут после прекращения реанимации. На основании всего вышеизложенного можно предположить, что лечение морфином или кетамином может оказать благотворное влияние на сохранение АТФ в головном мозге, и, таким образом, лечение может увеличить способность церебральных нейронов выживать и восстанавливать нормальную функцию после СЛР. .