Influenza della morfina o della ketamina o della soluzione salina applicate durante la rianimazione cardiopolmonare intraospedaliera sulla sopravvivenza precoce

Quasi 35 anni fa, il dottor Peter Safar ha scritto che "il recupero cerebrale da più di 5 minuti di arresto cardiaco è ostacolato da complesse alterazioni secondarie di più sistemi di organi dopo la riperfusione". In realtà, questi 5 minuti "d'oro" determinano la capacità dei neuroni cerebrali di riprendere la normale funzione dopo l'anossia. La funzione ordinaria dei neuroni cerebrali è la conduzione di impulsi elettrici attraverso la loro lunghezza dalla membrana post-sinaptica dei dendriti alla membrana presinaptica di un assone. Il processo si basa sullo scambio di Ca2+, Na+ e K+ tra lo spazio extra e intracellulare dei neuroni cerebrali, e quindi è necessaria molta energia sotto forma di adenosina trifosfato (ATP) per rimuovere Ca2+ e Na+ dallo spazio intracellulare di queste cellule. L'arresto cardiaco (CA) avvia un passaggio al metabolismo glicolitico con una produzione molto bassa di ATP e livelli aumentati di lattato e H+. Sia l'acidosi che la mancanza di ATP inibiscono le pompe ioniche, responsabili della gestione dell'eccessivo accumulo intracellulare di Ca2+ e Na+. Studi preclinici dimostrano che l'ipossia acuta provoca un rilascio incontrollato di glutammato con conseguente stimolazione dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) causando anche un eccessivo afflusso di Ca2+. Nel frattempo, il serbatoio di ATP nei neuroni può essere completamente esaurito dopo 5 minuti di assenza di flusso. In caso di ripristino dell'apporto di ossigeno, sono inizialmente necessarie due molecole di ATP per scindere il glucosio e riavviare la respirazione cellulare. Pertanto, la presenza o l'assenza di queste due molecole di ATP nei neuroni determina di fatto il ripristino sia della fosforilazione ossidativa che della normale funzione dei neuroni. Infine, il prolungato sovraccarico intracellulare di Ca2+ risulta in un aumento della permeabilità mitocondriale che causa il successivo rilascio del citocromo C dai mitocondri e la conseguente scissione e attivazione della caspasi-3. La caspasi-3 è una proteasi essenziale, coinvolta nella fase iniziale dell'apoptosi ed è generalmente accettata come segno distintivo della morte cellulare irreversibile. È interessante notare che, in uno studio sperimentale sui ratti, l'attivazione della caspasi-3 è stata osservata in un numero significativo di neuroni del cervelletto e della neocorteccia solo dopo 9 ore dall'arresto cardiaco asfittico.

Oggi, solo l'ipotermia terapeutica ha dimostrato di avere un impatto benefico sulla disfunzione della pompa ionica e quindi di ridurre la neurotossicità. È interessante notare che negli ibernatori si ritiene che l'ipotermia protegga anche dal danno cerebrale ipossico. Nel frattempo, se il naloxone, un antagonista non selettivo del recettore degli oppioidi, viene iniettato durante la fase di mantenimento dell'ibernazione, l'eccitazione viene rapidamente raggiunta e gli effetti protettivi svaniscono. I peptidi oppioidi delta, precedentemente scoperti per indurre l'ibernazione, hanno anche dimostrato di proteggere i ratti dal danno cerebrale ipossico. Sulla base della capacità degli oppioidi di ridurre il livello di adenosina monofosfato ciclico (cAMP), e di conseguenza di bloccare i canali del Na+, sarebbe logico proporre che gli oppioidi potrebbero prevenire il disturbo dell'omeostasi ionica durante l'ipossia acuta. Infatti, studi preclinici dimostrano che gli oppioidi possono preservare lo stato di integrità cellulare durante l'ipossia acuta in molti organi e tessuti tra cui: intestino, muscolo scheletrico, miocardio e cervello. Inoltre, la morfina ha dimostrato di aumentare significativamente la sopravvivenza di topi e ratti in condizioni di ipossia acuta. Nel modello sperimentale con ratti esposti a gas ipossico (5% ossigeno, 95% N2) per 70 min, tutti e sette i ratti nel gruppo pretrattato con naloxone sono morti alla fine degli esperimenti mentre solo uno su sette ratti è morto nel gruppo Gruppo pretrattato con morfina (5 mg/kg) e cinque dei sette ratti sono morti nel gruppo di controllo. Negli esperimenti in cui i ratti sono stati esposti a 8 min di anossia, il pretrattamento con morfina (5 mg/kg) o ketamina (40 mg/kg) ha portato a una sopravvivenza più elevata in entrambi i gruppi rispetto al gruppo di controllo (dati non ancora pubblicato). Non sono ancora state pubblicate pubblicazioni che esaminano il tasso di sopravvivenza negli animali trattati con morfina prima dell'arresto cardiaco. Nel frattempo, due recenti studi retrospettivi hanno dimostrato che i pazienti trattati con oppioidi prima o durante l'arresto cardiaco avevano un tasso di sopravvivenza statisticamente più elevato e un esito neurologico molto migliore rispetto ai pazienti non trattati. I dati recentemente pubblicati mostrano che l'afflusso di Na+ che avvia il potenziale d'azione nei neuroni consuma un terzo dell'ATP dei potenziali sinaptici associati all'afflusso di Ca2+. In teoria, la ketamina che inibisce i potenziali sinaptici mediante il blocco del recettore NMDA, potrebbe risparmiare molto più ATP nei neuroni rispetto alla morfina, che inibisce solo l'afflusso di Na+ e di conseguenza i potenziali d'azione. Certamente, dopo il ripristino del flusso sanguigno, l'ATP residuo risparmiato può contribuire al ripristino sia della fosforilazione ossidativa neuronale che dello scambio ionico. I dati sperimentali recentemente pubblicati dimostrano che il pretrattamento del pesce zebra con ketamina protegge dalle lesioni cerebrali indotte dall'arresto cardiaco inibendo la propagazione dell'onda di Ca2+, che di conseguenza migliora il tasso di sopravvivenza. Contrariamente ai risultati osservati in questi studi, due antagonisti NMDA, MK-801 e GPI-3000 ad alte dosi non hanno migliorato il tasso di sopravvivenza e l'esito cerebrale dopo l'arresto cardiaco e la rianimazione in un modello di cane. Questi studi non hanno suggerito alcun meccanismo dei risultati negativi, ma hanno contribuito per anni a una mancanza di interesse per testare il blocco NMDA nella CA. Più recentemente, uno studio sugli effetti dell'uso dell'antagonista NMDA non competitivo Ifenprodil ha dimostrato una significativa riduzione dell'edema cerebrale a seguito di arresto cardiaco asfittico nei ratti. In questo studio, i.v. l'iniezione di Ifenprodil ha anche portato a uno stato emodinamico molto più stabile dopo CA rispetto agli animali trattati con sale. Un altro studio sperimentale su diversi regimi di anestesia in un modello di arresto cardiaco nei roditori ha anche dimostrato uno stato emodinamico molto migliore nel primo periodo post-rianimazione nei ratti trattati con ketamina e medetomidina rispetto all'anestesia con sevoflurano e fentanil. Tutti gli anestetici, con la loro capacità di antagonizzare l'eccitotossicità e l'infiammazione mediate dal glutammato, potrebbero essere candidati logici per il trattamento neuroprotettivo durante l'arresto cardiaco. Tuttavia, la capacità degli anestetici di produrre vasodilatazione con una significativa riduzione della pressione di perfusione sanguigna può essere l'argomento principale contro l'idea di testare i loro effetti durante la rianimazione cardiopolmonare (RCP) nell'uomo. Tuttavia, a causa delle loro influenze minime sullo stato emodinamico a dosi terapeutiche, la ketamina e la morfina possono essere considerate candidati sicuri durante gli studi sul trattamento neuroprotettivo nei pazienti con RCP. Un altro argomento per la possibile applicazione di morfina o ketamina durante la RCP potrebbe essere come analgesico. Una vigorosa compressione toracica con possibile trauma delle costole può portare a forti reazioni di dolore e stress nei pazienti che sopravvivono alla RCP.

La logica per l'analisi dei livelli plasmatici della proteina S-100B e della NSE in questo studio sarà la loro diversa distribuzione all'interno della materia bianca (proteina S100B) e grigia (NSE) del cervello, e il fatto che entrambe sono ampiamente coinvolte nella patogenesi del danno anossico cerebrale. La proteina S100 B è un dimero intracellulare legante il calcio che ha un peso molecolare di 21 kDa e due ore di emivita. Grazie al basso peso molecolare, la proteina S100 B attraversa facilmente la barriera emato-encefalica e finisce rapidamente nella circolazione sistemica. NSE è un'isoforma neuronale dell'enzima glicolitico enolasi che ha un peso molecolare di 78 kDa e un'emivita di ventiquattro ore. Inoltre, la NSE è ampiamente coinvolta nel metabolismo del glucosio nei neuroni e può essere rilevata solo nei tessuti neuronali e neuroendocrini. A causa di questa specificità d'organo, la concentrazione di NSE nel sangue è spesso elevata a causa della relativa rapida e massiccia distruzione neuronale. Nella pratica clinica, elevati livelli sierici di NSE, superiori a 30 ng/ml, si correlano bene con un esito sfavorevole in coma, in particolare se causato da un insulto ipossico. Pertanto, questi due marcatori di danno neuronale precoce sono adatti per testare le caratteristiche neuroprotettive dell'applicazione di morfina o ketamina durante la RCP. Una valutazione retrospettiva dei pazienti dopo un arresto cardiaco nell'ospedale universitario della Norvegia settentrionale ha dimostrato un tasso di sopravvivenza a 1, 2, 3 e 28 giorni significativamente più elevato e una durata ridotta della RCP nei pazienti ulteriormente trattati con oppioidi rispetto alla normale rianimazione. Due anni dopo un altro studio di coorte osservazionale retrospettivo condotto a Pittsburgh, USA, ha riportato che, nonostante gli scarsi fattori prognostici di base, la sopravvivenza dopo arresti cardiaci correlati a overdose da droghe ricreative (CA) non era peggiore rispetto a dopo un arresto non correlato a overdose, e tra i sopravvissuti la maggioranza aveva buon esito neurologico. È interessante notare che lo stesso gruppo di ricerca ha riportato in un precedente studio retrospettivo un più alto tasso di sopravvivenza alla dimissione ospedaliera (19% vs. 12%, p = 0,014) nel gruppo con CA in overdose rispetto a quello senza overdose. Tuttavia, i pazienti in questi casi di overdose erano significativamente più giovani (45 vs. 65, p < 0,001), ma avevano meno probabilità di essere assistiti da un astante (29% vs. 41%, p < 0,005). I casi di sospetto sovradosaggio avevano una frazione di compressione toracica complessiva più alta (0,69 vs. 0,67, p = 0,018) e una maggiore probabilità di somministrazione di adrenalina, bicarbonato di sodio e atropina (p <0,001). L'applicazione di Naloxone in questi casi di overdose potrebbe aver influenzato anche la sopravvivenza. Un caso clinico precedentemente pubblicato descriveva il completo recupero neurologico in un giovane che aveva assunto un'overdose di oppioidi e che aveva riacquistato il ritmo sinusale molti minuti dopo che la rianimazione era stata abbandonata. Sulla base di tutto quanto sopra, si può ipotizzare che il trattamento con morfina o ketamina possa avere un impatto benefico sulla conservazione dell'ATP nel cervello, e quindi il trattamento potrebbe aumentare la capacità dei neuroni cerebrali di sopravvivere e riprendere la normale funzione dopo la rianimazione cardiopolmonare. .