早期移植物功能障碍患者移植后 3 至 12 个月用 Belatacept 暂时替代 CNI (TRANSIBELA)

肾移植的标准维持方案结合钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI：环孢素或他克莫司）和抗代谢药物（霉酚酸酯 (MMF) 或霉酚酸 (MPA)）。 1980 年代的 CNI 通过大幅降低第一年的急性排斥反应率使肾移植成为可能。 目前肾移植的主要局限是慢性移植物功能障碍的发生。 虽然一半患者死于功能性移植物，但另一半患者返回透析并需要再次移植。 矛盾的是，CNI 已被确定为慢性移植物功能障碍的主要原因。 事实上，这些分子具有肾毒性：由于调节肾内血流动力学的血管收缩作用引起的急性和暂时性肾毒性，以及由于广泛纤维化引起的慢性肾毒性。 在 20 世纪 90 年代后期，随着新型免疫抑制剂的开发，哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTor) 抑制剂（西罗莫司和依维莫司）开发了不含 CNI 的方案。 结果令人失望，部分原因是这些治疗的不良影响，其次是与供体特异性抗体 (DSA) 抗体的出现相关的慢性排斥反应的发生。

终于在 2000 年代中期，belatacept 出现了一种融合蛋白 (CTLA4-Ig)，它阻断了主要共刺激分子 (CD28) 的配体。 在 III 期 princeps 试验 (BENEFIT) 中，该分子与 MMF（不含 CNI）一起用作移植后（从头）的维持治疗。 与 CNI 对照组相比，接受贝拉西普的患者从 1 年起肾功能更好，7 年后存活率（移植物和患者）更好。 一方面，这些益处归因于没有 CNI，另一方面，归因于 belatacept 组中 DSA 发生率较低所证明的对同种免疫反应的非常好的控制。

尽管有这些出色的结果，但由于两个主要原因，belatacept 尚未成为肾移植的金标准。 首先，当它从头开始使用时（如在 BENEFIT 中），早期排斥反应的发生率很高，称为“共刺激阻断抵抗”。 第二个问题是医疗经济。 事实上，迄今为止，尽管积累了有利的数据，但在法国和大多数国家，belatacept 已获得上市许可，但由于福利被认为相对于成本而言不足（与需要医院的 IV 管理相关），因此不受社会保障政策的支持每个月的环境）。

因此，重要的是要确定哪些接受者可以从该分子中获益更多。 患者，通常是老年人，由于边缘/“扩展标准”供体的质量差而导致移植物的早期功能不佳，这是 belatacept 的一个很好的适应症，不是从头开始使用，而是在 3 个月后而不是 CNI。 这种转变通常允许显着改善这些患者的肾功能，使其达到更可接受的水平，该水平在排斥方面保持稳定且没有成本（可能是因为移植的时间间隔）。 在这种情况下，几个系列报告的成功率在 80% 到 100% 之间，排斥发生率在 0% 到 20% 之间。 失败最常见的原因是患者具有非主要移植物功能。

目前在转换后，belatacept 总是无限期地维持最常与 MMF 相关联。 这种使用产生了巨大的成本，事实上，限制了其他患者使用 belatacept。 这种做法是基于 CNI 的慢性肾毒性是慢性移植物功能障碍的原因这一主流观点。

然而，虽然由肾内血管形成的血流动力学变化介导的可逆急性毒性是不可否认的，但在过去十年中，慢性、累积、不可逆的 CNI 毒性的重要性甚至现实受到质疑，而慢性抗供体的重要性证明了可以解释慢性移植物功能障碍的抗体 (DSA) 排斥反应。 当需要高剂量以防止第一年排斥但以后不确定时，CNI 的慢性毒性很可能。

因此，研究人员假设在移植后 3 个月时移植物功能不佳的患者中，belatacept 的大部分益处可通过移植后 3 至 12 个月暂时替代 CNI 来获得。

事实上，在这些经常接受“扩展标准”移植物（来自边际供体）、呈现慢性病变的老年患者中，CNI 诱导的肾内血管收缩在缺血的情况下更容易演变成不可逆的病变-移植物本身固有的再灌注。 移植后 1 年，以最小剂量重新引入 CNI 只能适度改变肾功能，从而可以长期维持它们。

本研究的目的是证明这种短暂治疗策略（移植后 3 至 12 个月）在 3 个月时功能不佳的患者中的可行性。

从移植后 3 个月开始，患者将接受为期 9 个月（第 1 阶段）的贝拉西普治疗，以停止 CNI。 然后将重新引入 CNI（第 2 阶段），并进行 6 个月的随访，这将使判断该策略的可行性成为可能。

Belatacept 是唯一成功引入移植的生物疗法。 但这种处理，由于所提出的局限性，还没有找到一个明确的地方。 我们的项目是研究一个实际问题：研究人员能否在早期功能障碍的情况下早期引入 belatacept 后停止，同时保留其益处。 这项研究的决定性贡献将是证明尚未报道的 belatacept 短暂治疗的概念。 医疗经济后果将是重大的，通过 belatacept 进行长期治疗的成本，特别是因为它在医院内给药，比传统治疗的成本高得多。

第二个目标是通过流式细胞术测量调节性 T 淋巴细胞的绝对和相对数量的演变。 事实上，belatacept 对这种必需淋巴细胞群的负面影响仍然非常有争议。