Sustitución transitoria de CNI por belatacept de 3 a 12 meses después del trasplante en pacientes con disfunción temprana del injerto (TRANSIBELA)

El régimen estándar de mantenimiento en trasplante renal combina inhibidores de la calcineurina (CNI: ciclosporina o tacrolimus) y fármacos antimetabolitos (micofenolato mofetilo (MMF) o ácido micofenólico (MPA)). CNI en la década de 1980 hizo posible el trasplante de riñón al reducir drásticamente las tasas de rechazo agudo en el primer año. Actualmente la principal limitación del trasplante renal es la aparición de disfunción crónica del injerto. Mientras que la mitad de los pacientes mueren con un injerto funcional, la otra mitad regresa a diálisis y requiere un nuevo trasplante. Paradójicamente, la ICN se ha identificado como una de las principales causas de disfunción crónica del injerto. De hecho, estas moléculas son nefrotóxicas tanto de forma aguda como transitoria debido a un efecto vasoconstrictor que modula la hemodinámica intrarrenal y de forma crónica debido a una fibrosis extensa. A fines de la década de 1990, con el desarrollo de una nueva clase de inmunosupresores, los inhibidores de la diana de la rapamicina (mTor) (sirolimus y everolimus), se desarrollaron protocolos libres de CNI. Los resultados fueron decepcionantes debido, en parte, a los efectos indeseables de estos tratamientos y, en segundo lugar, a la aparición de rechazos crónicos relacionados con la aparición de anticuerpos de anticuerpos específicos del donante (DSA).

Finalmente, a mediados de la década de 2000, surgió belatacept, una proteína de fusión (CTLA4-Ig) que bloquea los ligandos de la principal molécula coestimuladora (CD28). En el ensayo princeps fase III (BENEFIT), esta molécula se utilizó como tratamiento de mantenimiento tras el trasplante (de novo) en combinación con MMF (sin CNI). En comparación con el grupo control con CNI, los pacientes que recibieron belatacept tuvieron una mejor función renal a partir de 1 año y después de 7 años la supervivencia (injerto y paciente) fue mejor. Estos beneficios se atribuyeron, por un lado, a la ausencia de ICN y, por otro lado, a un muy buen control de la respuesta aloinmune demostrada por una menor incidencia de DSA en el grupo belatacept.

A pesar de estos excelentes resultados, belatacept no se ha convertido en el estándar de oro en trasplante renal por dos razones principales. Primero, cuando se usa de novo (como en BENEFIT), hay una incidencia significativa de rechazo temprano, conocido como "resistente al bloqueo de la coestimulación". El segundo tema es médico-económico. De hecho, hasta la fecha y a pesar de la acumulación de datos favorables, en Francia y en la mayoría de los países, belatacept tiene autorización de comercialización pero no está respaldado por la política de seguridad social debido a beneficios considerados insuficientes con respecto al costo (relacionado con la administración IV que requiere hospital ambiente todos los meses).

En consecuencia, es importante precisar qué receptores pueden beneficiarse más de esta molécula. Los pacientes, a menudo de edad avanzada, con mala función temprana del injerto debido a la mala calidad de un donante marginal/de "criterios extendidos", son una buena indicación de belatacept no utilizado de novo sino después de 3 meses en lugar de CNI. Esta conversión permite en la mayoría de los casos mejorar significativamente la función renal de estos pacientes a un nivel mucho más aceptable que se mantiene estable más allá y sin coste en términos de rechazo (probablemente por el intervalo de tiempo con el trasplante). En esta situación, varias series reportaron tasas de éxito que oscilan entre el 80 y el 100% con una incidencia de rechazo entre el 0 y el 20%. Los fracasos se deben con mayor frecuencia a pacientes con función no primaria del injerto.

Actualmente, después de la conversión, belatacept siempre se mantiene indefinidamente, la mayoría de las veces en asociación con MMF. Este uso genera costos significativos y, de hecho, limita el acceso de belatacept para otros pacientes. Esta práctica se basa en la idea dominante de que la nefrotoxicidad crónica de la CNI es la causa de la disfunción crónica del injerto.

Sin embargo, mientras que la toxicidad aguda reversible, mediada por cambios hemodinámicos en la vascularización intrarrenal, es innegable, la importancia e incluso la realidad de la toxicidad crónica, acumulativa e irreversible de la ICN ha sido cuestionada durante la última década, mientras que la importancia de la toxicidad crónica anti-donante Se demostró el rechazo de anticuerpos (DSA) para explicar la disfunción crónica del injerto. La toxicidad crónica de CNI es probable cuando se necesitan dosis altas para prevenir el rechazo durante el primer año, pero es incierta más allá.

Por lo tanto, los investigadores asumen que en pacientes con mala función del injerto a los 3 meses posteriores al trasplante, la mayor parte del beneficio de belatacept podría obtenerse mediante un reemplazo transitorio de CNI de 3 a 12 meses posteriores al trasplante.

De hecho, en estos pacientes, a menudo ancianos, que en la mayoría de los casos han recibido un injerto de "criterios extendidos" (derivado de un donante marginal), que presentan lesiones crónicas, la vasoconstricción intrarrenal inducida por CNI podría evolucionar más fácilmente a lesiones irreversibles en el contexto de la isquemia. -reperfusión inherente al propio injerto. Al año del trasplante la reintroducción de ICN a dosis mínimas podría alterar sólo moderadamente la función renal permitiendo mantenerla a largo plazo.

El propósito de este estudio es demostrar la viabilidad de esta estrategia de tratamiento transitorio (de 3 a 12 meses después del trasplante) en pacientes con mala función a los 3 meses.

A partir de los 3 meses postrasplante, los pacientes recibirán durante 9 meses (fase 1) un tratamiento con belatacept que permitirá detener la ICN. Luego se reintroducirá CNI (fase 2) con un período de seguimiento de 6 meses que permitirá juzgar la viabilidad de esta estrategia.

Belatacept es la única bioterapia introducida con éxito en el trasplante. Pero este tratamiento, por las limitaciones planteadas, aún no ha encontrado un lugar definido. Nuestro proyecto es estudiar una pregunta práctica: ¿pueden los investigadores detener el belatacept después de haberlo introducido temprano en el contexto de una disfunción temprana y preservar los beneficios? La contribución decisiva de este estudio sería probar el concepto de un tratamiento transitorio con belatacept que no ha sido reportado. Las consecuencias médico-económicas serían importantes, siendo el coste de un tratamiento a largo plazo con belatacept, especialmente por su administración hospitalaria, muy superior al de un tratamiento convencional.

Un objetivo secundario es medir por citometría de flujo la evolución de la cantidad absoluta y relativa de linfocitos T reguladores. De hecho, el efecto negativo de belatacept sobre esta población de linfocitos esenciales sigue siendo muy controvertido.