Voorbijgaande CNI-vervanging door belatacept van 3 tot 12 maanden na transplantatie bij patiënten met vroege transplantaatdisfunctie (TRANSIBELA)

Het standaard onderhoudsregime bij niertransplantatie combineert calcineurineremmer (CNI: ciclosporine of tacrolimus) en antimetabolietgeneesmiddelen (mycofenolaatmofetil (MMF) of mycofenolzuur (MPA)). CNI maakte in de jaren tachtig niertransplantatie mogelijk door de acute afstotingspercentages in het eerste jaar drastisch te verminderen. Momenteel is de belangrijkste beperking van niertransplantatie het optreden van chronische transplantaatdisfunctie. Terwijl de helft van de patiënten sterft met een functioneel transplantaat, keert de andere helft terug naar de dialyse en heeft een nieuwe transplantatie nodig. Paradoxaal genoeg is CNI geïdentificeerd als een belangrijke oorzaak van chronische transplantaatdisfunctie. Deze moleculen zijn inderdaad nefrotoxisch, zowel acuut als tijdelijk vanwege een vaatvernauwend effect dat de intrarenale hemodynamiek moduleert, en chronisch vanwege uitgebreide fibrose. Aan het einde van de jaren negentig, met de ontwikkeling van een nieuwe klasse van immunosuppressiva, het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTor)-remmers (sirolimus en everolimus), werden CNI-vrije protocollen ontwikkeld. De resultaten vielen tegen, deels door de ongewenste effecten van deze behandelingen en ten tweede door het optreden van chronische afstotingen gerelateerd aan het verschijnen van Donor Specific Antibody (DSA) antistoffen.

Eindelijk, halverwege de jaren 2000, is belatacept een fusie-eiwit (CTLA4-Ig) dat de liganden van het belangrijkste co-stimulerende molecuul (CD28) blokkeert. In de Phase III princeps assay (BENEFIT) werd dit molecuul gebruikt als onderhoudsbehandeling na transplantatie (de novo) in combinatie met MMF (zonder CNI). Vergeleken met de controlegroep met CNI hadden patiënten die belatacept kregen een betere nierfunctie vanaf 1 jaar en na 7 jaar was de overleving (graft en patiënt) beter. Deze voordelen werden enerzijds toegeschreven aan de afwezigheid van CNI en anderzijds aan een zeer goede controle van de allo-immuunrespons, aangetoond door een lagere incidentie van DSA in de belataceptgroep.

Ondanks deze uitstekende resultaten is belatacept om twee belangrijke redenen niet de gouden standaard in niertransplantatie geworden. Ten eerste, wanneer het de novo wordt gebruikt (zoals in BENEFIT), is er een significante incidentie van vroege afstoting, bekend als "resistent tegen co-stimulatieblokkade". Het tweede punt is medisch-economisch. Inderdaad, tot op heden en ondanks de opeenstapeling van gunstige gegevens, heeft belatacept in Frankrijk en in de meeste landen een vergunning voor het in de handel brengen, maar wordt het niet ondersteund door het socialezekerheidsbeleid vanwege voordelen die als onvoldoende worden beschouwd in verhouding tot de kosten (gerelateerd aan de IV-toediening die ziekenhuisopname vereist). omgeving elke maand).

Daarom is het belangrijk om nauwkeurig te bepalen welke ontvangers meer baat kunnen hebben bij dit molecuul. Patiënten, vaak ouderen, met een slechte vroege functie van het transplantaat als gevolg van de slechte kwaliteit van een marginale / "extended criteria" donor, zijn een goede indicatie om belatacept niet de novo te gebruiken maar na 3 maanden in plaats van CNI. Deze conversie maakt het meestal mogelijk om de nierfunctie van deze patiënten aanzienlijk te verbeteren tot een veel acceptabeler niveau dat stabiel blijft na afstoting en zonder kosten in termen van afstoting (waarschijnlijk vanwege het tijdsinterval met de transplantatie). In deze situatie rapporteerden verschillende series slagingspercentages variërend van 80 tot 100% met een afwijzingsincidentie tussen 0 en 20%. Mislukkingen zijn meestal te wijten aan patiënten met een niet-primaire transplantaatfunctie.

Momenteel wordt belatacept na de conversie altijd voor onbepaalde tijd gehandhaafd, meestal in combinatie met MMF. Dit gebruik brengt aanzienlijke kosten met zich mee en beperkt in feite de toegang tot belatacept voor andere patiënten. Deze praktijk is gebaseerd op het dominante idee dat chronische nefrotoxiciteit van CNI de oorzaak is van chronische transplantaatdisfunctie.

Hoewel reversibele acute toxiciteit, gemedieerd door hemodynamische veranderingen in intrarenale vascularisatie, onmiskenbaar is, is het belang en zelfs de realiteit van chronische, cumulatieve, onomkeerbare CNI-toxiciteit de afgelopen tien jaar in twijfel getrokken, terwijl het belang van chronische antidonor-toxiciteit in twijfel is getrokken. antilichaam (DSA) afstoting om chronische transplantaatdisfunctie te verklaren werd aangetoond. De chronische toxiciteit van CNI is waarschijnlijk wanneer hoge doses nodig zijn om afstoting tijdens het eerste jaar te voorkomen, maar onzeker daarna.

De onderzoekers gaan er dus van uit dat bij patiënten met een slechte transplantaatfunctie 3 maanden na transplantatie het grootste voordeel van belatacept kan worden verkregen door een tijdelijke vervanging van CNI vanaf 3 tot 12 maanden na transplantatie.

Inderdaad, bij deze vaak oudere patiënten, die meestal een transplantaat met "uitgebreide criteria" hebben gekregen (afkomstig van een marginale donor), die chronische laesies vertonen, zou CNI-geïnduceerde intra-renale vasoconstrictie gemakkelijker kunnen evolueren naar onomkeerbare laesies in de context van ischemie. -reperfusie inherent aan het transplantaat zelf. 1 jaar na transplantatie kon de herintroductie van CNI's met minimale doses de nierfunctie slechts matig veranderen, waardoor deze op lange termijn kan worden gehandhaafd.

Het doel van deze studie is om de haalbaarheid aan te tonen van deze tijdelijke behandelingsstrategie (van 3 tot 12 maanden na transplantatie) bij patiënten met een slechte functie na 3 maanden.

Vanaf 3 maanden na de transplantatie krijgen patiënten gedurende 9 maanden (fase 1) een behandeling met belatacept waarmee CNI kan worden gestopt. Daarna wordt CNI opnieuw ingevoerd (fase 2) met een vervolgperiode van 6 maanden, zodat de haalbaarheid van deze strategie kan worden beoordeeld.

Belatacept is de enige biotherapie die met succes is geïntroduceerd bij transplantatie. Maar deze behandeling heeft vanwege de opgeworpen beperkingen nog geen definitieve plaats gevonden. Ons project is het bestuderen van een praktische vraag: kunnen de onderzoekers belatacept stoppen nadat ze het in een vroeg stadium hebben geïntroduceerd in de context van een vroege disfunctie, terwijl de voordelen behouden blijven. De doorslaggevende bijdrage van deze studie zou zijn om het concept van een voorbijgaande behandeling met belatacept te bewijzen, wat niet is gerapporteerd. De medisch-economische gevolgen zouden groot zijn, aangezien de kosten van een langdurige behandeling met belatacept, vooral vanwege de toediening in het ziekenhuis, veel hoger zouden zijn dan die van een conventionele behandeling.

Een secundair doel is om door middel van flowcytometrie de evolutie van de absolute en relatieve hoeveelheid regulatoire T-lymfocyten te meten. Het negatieve effect van belatacept op deze essentiële lymfocytenpopulatie blijft inderdaad zeer controversieel.