Sostituzione transitoria della CNI con Belatacept da 3 a 12 mesi dopo il trapianto in pazienti con disfunzione precoce del trapianto (TRANSIBELA)

Il regime di mantenimento standard nel trapianto renale combina l'inibitore della calcineurina (CNI: ciclosporina o tacrolimus) e farmaci anti-metaboliti (micofenolato mofetile (MMF) o acido micofenolico (MPA)). La CNI negli anni '80 ha reso possibile il trapianto di rene riducendo drasticamente i tassi di rigetto acuto nel primo anno. Attualmente la principale limitazione del trapianto di rene è l'insorgenza di disfunzione cronica del trapianto. Mentre la metà dei pazienti muore con un innesto funzionale, l'altra metà ritorna in dialisi e richiede un nuovo trapianto. Paradossalmente, la CNI è stata identificata come una delle principali cause di disfunzione cronica del trapianto. Infatti, queste molecole sono nefrotossiche sia in fase acuta che transitoria a causa di un effetto vasocostrittore che modula l'emodinamica intra-renale e cronica a causa di un'estesa fibrosi. Alla fine degli anni '90, con lo sviluppo di una nuova classe di immunosoppressori, target mammiliano degli inibitori della rapamicina (mTor) (sirolimus ed everolimus), sono stati sviluppati protocolli privi di CNI. I risultati sono stati deludenti a causa in parte degli effetti indesiderati di questi trattamenti e in secondo luogo per il verificarsi di rigetti cronici legati alla comparsa di anticorpi anticorpo specifico del donatore (DSA).

Finalmente a metà degli anni 2000 belatacept è emersa una proteina di fusione (CTLA4-Ig) che blocca i ligandi della principale molecola costimolatoria (CD28). Nel test princeps di fase III (BENEFIT), questa molecola è stata utilizzata come trattamento di mantenimento dopo il trapianto (de novo) in combinazione con MMF (senza CNI). Rispetto al gruppo di controllo con CNI, i pazienti trattati con belatacept avevano una migliore funzionalità renale a partire da 1 anno e dopo 7 anni la sopravvivenza (innesto e paziente) era migliore. Questi benefici sono stati attribuiti, da un lato, all'assenza di CNI e, dall'altro, a un ottimo controllo della risposta alloimmune dimostrato da una minore incidenza di DSA nel gruppo belatacept.

Nonostante questi eccellenti risultati, belatacept non è diventato il gold standard nel trapianto renale per due motivi principali. In primo luogo, quando viene utilizzato de novo (come in BENEFIT), vi è una significativa incidenza di rigetto precoce, noto come "resistente al blocco della costimolazione". La seconda questione è medico-economica. Infatti, ad oggi e nonostante l'accumulo di dati favorevoli, in Francia e nella maggior parte dei paesi, belatacept ha l'autorizzazione all'immissione in commercio ma non è supportato dalla politica di sicurezza sociale a causa di benefici considerati insufficienti rispetto al costo (relativi alla somministrazione IV che richiede ospedalizzazione ambiente ogni mese).

Di conseguenza, è importante precisare quali riceventi possono beneficiare maggiormente di questa molecola. I pazienti, spesso anziani, con scarsa funzionalità precoce dell'innesto a causa della scarsa qualità di un donatore marginale/"criteri estesi", sono una buona indicazione di belatacept non utilizzato de novo ma dopo 3 mesi invece di CNI. Questa conversione il più delle volte consente di migliorare significativamente la funzione renale di questi pazienti ad un livello molto più accettabile che rimane stabile oltre e senza costi in termini di rigetto (probabilmente a causa dell'intervallo di tempo con il trapianto). In questa situazione, diverse serie hanno riportato tassi di successo che vanno dall'80 al 100% con un'incidenza di rigetto compresa tra lo 0 e il 20%. I fallimenti sono più spesso dovuti a pazienti con funzione dell'innesto non primaria.

Attualmente, dopo la conversione, belatacept viene sempre mantenuto indefinitamente il più delle volte in associazione con MMF. Questo utilizzo genera costi significativi e, di fatto, limita l'accesso a belatacept per altri pazienti. Questa pratica si basa sull'idea dominante che la nefrotossicità cronica della CNI sia la causa della disfunzione cronica del trapianto.

Tuttavia, mentre la tossicità acuta reversibile, mediata dai cambiamenti emodinamici nella vascolarizzazione intra-renale, è innegabile, l'importanza e persino la realtà della tossicità CNI cronica, cumulativa e irreversibile è stata messa in discussione durante l'ultimo decennio, mentre l'importanza della tossicità cronica anti-donatore è stato dimostrato il rigetto dell'anticorpo (DSA) per spiegare la disfunzione cronica del trapianto. La tossicità cronica della CNI è probabile quando sono necessarie alte dosi per prevenire il rigetto durante il primo anno, ma incerta oltre.

Pertanto, i ricercatori presumono che nei pazienti con scarsa funzionalità dell'innesto a 3 mesi post-trapianto la maggior parte del beneficio di belatacept potrebbe essere ottenuta con una sostituzione transitoria di CNI da 3 a 12 mesi post-trapianto.

Infatti, in questi pazienti spesso anziani, che hanno ricevuto il più delle volte un innesto a "criteri estesi" (derivato da un donatore marginale), che presentano lesioni croniche, la vasocostrizione intra-renale indotta da CNI potrebbe evolvere più facilmente a lesioni irreversibili nel contesto dell'ischemia -riperfusione insita nell'innesto stesso. A 1 anno dal trapianto la reintroduzione di CNI a dosi minime potrebbe alterare solo moderatamente la funzione renale consentendone il mantenimento a lungo termine.

Lo scopo di questo studio è dimostrare la fattibilità di questa strategia di trattamento transitorio (da 3 a 12 mesi dopo il trapianto) in pazienti con scarsa funzionalità a 3 mesi.

A partire da 3 mesi dopo il trapianto, i pazienti riceveranno per 9 mesi (fase 1) un trattamento con belatacept che consentirà di interrompere la CNI. Quindi verrà reintrodotto il CNI (fase 2) con un periodo di follow-up di 6 mesi che consentirà di giudicare la fattibilità di questa strategia.

Belatacept è l'unica bioterapia introdotta con successo nel trapianto. Ma questa trattazione, per i limiti sollevati, non ha ancora trovato una collocazione definita. Il nostro progetto è studiare una questione pratica: i ricercatori possono interrompere belatacept dopo averlo introdotto precocemente nel contesto di una disfunzione precoce preservandone i benefici. Il contributo decisivo di questo studio sarebbe quello di dimostrare il concetto di un trattamento transitorio con belatacept che non è stato riportato. Le conseguenze medico-economiche sarebbero notevoli, essendo il costo di un trattamento a lungo termine con belatacept, soprattutto a causa della sua somministrazione in ospedale, molto più elevato di quello di un trattamento convenzionale.

Un obiettivo secondario è quello di misurare mediante citometria a flusso l'evoluzione della quantità assoluta e relativa di linfociti T regolatori. Infatti, l'effetto negativo di belatacept su questa popolazione di linfociti essenziali rimane molto controverso.