CNI forbigående erstatning av Belatacept fra 3 til 12 måneder etter transplantasjon hos pasienter med tidlig graftdysfunksjon (TRANSIBELA)

Standard vedlikeholdsregimet ved nyretransplantasjon kombinerer kalsineurinhemmer (CNI: ciklosporin eller takrolimus) og antimetabolittmedisiner (mykofenolatmofetil (MMF) eller mykofenolsyre (MPA)). CNI på 1980-tallet gjorde nyretransplantasjon mulig ved å drastisk redusere antallet akutte avvisninger det første året. For tiden er hovedbegrensningen ved nyretransplantasjon forekomsten av kronisk graftdysfunksjon. Mens halvparten av pasientene dør med et funksjonelt transplantat, går den andre halvparten tilbake til dialyse og krever retransplantasjon. Paradoksalt nok har CNI blitt identifisert som en ledende årsak til kronisk graftdysfunksjon. Faktisk er disse molekylene nefrotoksiske både: akutt og forbigående på grunn av en vasokonstriktoreffekt som modulerer intrarenal hemodynamisk og kronisk på grunn av omfattende fibrose. På slutten av 1990-tallet, med utviklingen av en ny klasse immunsuppressiva, mammilian target for rapamycin (mTor)-hemmere (sirolimus og everolimus), ble CNI-frie protokoller utviklet. Resultatene var skuffende, delvis på grunn av de uønskede effektene av disse behandlingene, og for det andre på grunn av kroniske avstøtninger relatert til forekomsten av donorspesifikke antistoffer (DSA)-antistoffer.

Til slutt på midten av 2000-tallet dukket belatacept opp et fusjonsprotein (CTLA4-Ig) som blokkerer liganden til det viktigste kostimulerende molekylet (CD28). I Fase III princeps-analysen (BENEFIT) ble dette molekylet brukt som vedlikeholdsbehandling etter transplantasjon (de novo) i kombinasjon med MMF (uten CNI). Sammenlignet med kontrollgruppen med CNI hadde pasienter som fikk belatacept bedre nyrefunksjon fra 1 år og etter 7 år var overlevelsen (transplantat og pasient) bedre. Disse fordelene ble på den ene siden tilskrevet fravær av CNI og på den annen side til en meget god kontroll av alloimmunresponsen påvist ved en lavere forekomst av DSA i belataceptgruppen.

Til tross for disse utmerkede resultatene, har ikke belatacept blitt gullstandarden innen nyretransplantasjon av to hovedgrunner. For det første, når det brukes de novo (som i BENEFIT), er det en betydelig forekomst av tidlig avvisning, kjent som "costimuleringsblokkadebestandig". Den andre problemstillingen er medisinsk-økonomisk. Faktisk, til dags dato, og til tross for akkumulering av gunstige data, i Frankrike og i de fleste land, har belatacept markedsføringstillatelse, men er ikke støttet av trygdepolitikk på grunn av fordeler som anses som utilstrekkelige med hensyn til kostnadene (relatert til IV-administrasjonen som krever sykehus) miljø hver måned).

Følgelig er det viktig å presisere hvilke mottakere som kan ha størst nytte av dette molekylet. Pasienter, ofte eldre, med dårlig tidlig funksjon av transplantatet på grunn av den dårlige kvaliteten til en marginal / "utvidet kriterie" donor, er en god indikasjon på at belatacept ikke brukes de novo, men etter 3 måneder i stedet for CNI. Denne konverteringen tillater oftest å forbedre nyrefunksjonen til disse pasientene betydelig til et mye mer akseptabelt nivå som forblir stabilt utover og uten kostnad når det gjelder avstøtning (sannsynligvis på grunn av tidsintervallet med transplantasjonen). I denne situasjonen rapporterte flere serier suksessrater fra 80 til 100 % med en forekomst av avslag mellom 0 og 20 %. Svikt skyldes oftest pasienter med ikke-primær graftfunksjon.

For tiden etter konverteringen opprettholdes belatacept alltid på ubestemt tid, oftest i forbindelse med MMF. Denne bruken genererer betydelige kostnader og begrenser faktisk tilgangen til belatacept for andre pasienter. Denne praksisen er basert på den dominerende ideen om at kronisk nefrotoksisitet av CNI er årsaken til kronisk graftdysfunksjon.

Men mens reversibel akutt toksisitet, mediert av hemodynamiske endringer i intrarenal vaskularisering, er ubestridelig, har betydningen og til og med realiteten av kronisk, kumulativ, irreversibel CNI-toksisitet blitt stilt spørsmål ved det siste tiåret, mens betydningen av kronisk antidonor antistoff (DSA) avvisning for å forklare kronisk graftdysfunksjon ble påvist. Den kroniske toksisiteten til CNI er sannsynlig når høye doser er nødvendige for å forhindre avslag i løpet av det første året, men usikkert utover.

Derfor antar etterforskerne at hos pasienter med dårlig graftfunksjon 3 måneder etter transplantasjon kan mesteparten av fordelen med belatacept oppnås ved en forbigående erstatning av CNI fra 3 til 12 måneder etter transplantasjon.

Faktisk, hos disse ofte eldre pasientene, som oftest har mottatt et "utvidet kriterie"-transplantat (avledet fra en marginal donor), med kroniske lesjoner, kan CNI-indusert intrarenal vasokonstriksjon lettere utvikle seg til irreversible lesjoner i sammenheng med iskemi. -reperfusjon iboende i selve transplantatet. 1 år etter transplantasjon kunne gjeninnføring av CNIs ved minimale doser bare endre nyrefunksjonen moderat slik at de kunne opprettholdes på lang sikt.

Hensikten med denne studien er å demonstrere gjennomførbarheten av denne forbigående behandlingsstrategien (fra 3 til 12 måneder etter transplantasjon) hos pasienter med dårlig funksjon ved 3 måneder.

Fra 3 måneder etter transplantasjon vil pasienter i 9 måneder (fase 1) få en behandling med belatacept som gjør det mulig å stoppe CNI. Deretter vil CNI gjeninnføres (fase 2) med en oppfølgingstid på 6 måneder som vil gjøre det mulig å bedømme gjennomførbarheten av denne strategien.

Belatacept er den eneste bioterapien som er vellykket introdusert ved transplantasjon. Men denne behandlingen, på grunn av begrensningene som er reist, har ennå ikke funnet et bestemt sted. Vårt prosjekt er å studere et praktisk spørsmål: kan etterforskerne stoppe belatacept etter å ha introdusert det tidlig i sammenheng med en tidlig dysfunksjon, samtidig som fordelene bevares. Det avgjørende bidraget til denne studien vil være å bevise konseptet med en forbigående behandling med belatacept som ikke er rapportert. De medisinsk-økonomiske konsekvensene vil være store, og kostnadene ved en langtidsbehandling med belatacept, spesielt på grunn av administrasjonen på sykehus, er mye høyere enn for en konvensjonell behandling.

Et sekundært mål er å måle utviklingen av den absolutte og relative mengden av regulatoriske T-lymfocytter ved hjelp av flowcytometri. Faktisk er den negative effekten av belatacept på denne essensielle lymfocyttpopulasjonen fortsatt veldig kontroversiell.