CNI Transient Ersättning av Belatacept från 3 till 12 månader efter transplantation hos patienter med tidig graftdysfunktion (TRANSIBELA)

Standardunderhållsregimen vid njurtransplantation kombinerar kalcineurinhämmare (CNI: ciklosporin eller takrolimus) och antimetabolitläkemedel (mykofenolatmofetil (MMF) eller mykofenolsyra (MPA)). CNI på 1980-talet möjliggjorde njurtransplantation genom att drastiskt minska antalet akuta avstötningar under det första året. För närvarande är den huvudsakliga begränsningen av njurtransplantation förekomsten av kronisk transplantatdysfunktion. Medan hälften av patienterna dör med ett funktionellt transplantat, återgår den andra hälften till dialys och kräver omtransplantation. Paradoxalt nog har CNI identifierats som en ledande orsak till kronisk transplantatdysfunktion. Dessa molekyler är faktiskt nefrotoxiska både: akut och övergående på grund av en vasokonstriktoreffekt som modulerar intrarenal hemodynamisk och kroniskt på grund av omfattande fibros. I slutet av 1990-talet, med utvecklingen av en ny klass av immunsuppressiva medel, mammaliska mål för rapamycin (mTor)-hämmare (sirolimus och everolimus), utvecklades CNI-fria protokoll. Resultaten var nedslående delvis på grund av de oönskade effekterna av dessa behandlingar och för det andra på förekomsten av kroniska avstötningar relaterade till uppkomsten av donatorspecifika antikroppar (DSA)-antikroppar.

Slutligen i mitten av 2000-talet uppstod belatacept som ett fusionsprotein (CTLA4-Ig) som blockerar liganderna för den huvudsakliga samstimulerande molekylen (CD28). I fas III princeps-analysen (BENEFIT) användes denna molekyl som underhållsbehandling efter transplantation (de novo) i kombination med MMF (utan CNI). Jämfört med kontrollgruppen med CNI hade patienter som fick belatacept bättre njurfunktion från 1 år och efter 7 år var överlevnaden (transplantat och patient) bättre. Dessa fördelar tillskrevs, å ena sidan, frånvaron av CNI och, å andra sidan, till en mycket god kontroll av det alloimmuna svaret påvisad av en lägre incidens av DSA i belataceptgruppen.

Trots dessa utmärkta resultat har belatacept inte blivit guldstandarden vid njurtransplantation av två huvudsakliga skäl. För det första, när det används de novo (som i BENEFIT), finns det en signifikant förekomst av tidig avstötning, känd som "costimuleringsblockadresistent". Den andra frågan är medicinsk-ekonomisk. Hittills och trots ackumuleringen av gynnsamma data, i Frankrike och i de flesta länder, har belatacept försäljningstillstånd men stöds inte av socialförsäkringspolicyn på grund av fördelar som anses vara otillräckliga med avseende på kostnaden (relaterade till IV-administrationen som kräver sjukhus miljö varje månad).

Följaktligen är det viktigt att precisera vilka mottagare som kan ha större nytta av denna molekyl. Patienter, ofta äldre, med dålig tidig funktion av transplantatet på grund av den dåliga kvaliteten hos en marginell donator med "utvidgade kriterier", är en bra indikation på att belatacept inte används de novo utan efter 3 månader istället för CNI. Denna omvandling tillåter oftast att signifikant förbättra njurfunktionen hos dessa patienter till en mycket mer acceptabel nivå som förblir stabil utöver och utan kostnad när det gäller avstötning (troligen på grund av tidsintervallet med transplantationen). I den här situationen rapporterade flera serier framgångsfrekvenser som sträckte sig från 80 till 100 % med en avvisningsincidens mellan 0 och 20 %. Misslyckanden beror oftast på patienter med icke-primär graftfunktion.

För närvarande efter konverteringen bibehålls belatacept alltid på obestämd tid oftast i samband med MMF. Denna användning genererar betydande kostnader och begränsar faktiskt tillgången till belatacept för andra patienter. Denna praxis är baserad på den dominerande idén att kronisk nefrotoxicitet av CNI är orsaken till kronisk transplantatdysfunktion.

Men även om reversibel akut toxicitet, förmedlad av hemodynamiska förändringar i intrarenal vaskularisering, är obestridlig, har betydelsen och till och med verkligheten av kronisk, kumulativ, irreversibel CNI-toxicitet ifrågasatts under det senaste decenniet, medan betydelsen av kronisk antidonator antikropps (DSA) avstötning för att förklara kronisk transplantatdysfunktion påvisades. Den kroniska toxiciteten av CNI är trolig när höga doser är nödvändiga för att förhindra avstötning under det första året men osäker därefter.

Utredarna antar således att hos patienter med dålig transplantatfunktion 3 månader efter transplantationen kunde de flesta fördelarna med belatacept erhållas genom en övergående ersättning av CNI från 3 till 12 månader efter transplantationen.

Faktum är att hos dessa ofta äldre patienter, som oftast har fått ett transplantat med "utvidgade kriterier" (som härrör från en marginell donator), som uppvisar kroniska lesioner, skulle CNI-inducerad intrarenal vasokonstriktion lättare kunna utvecklas till irreversibla lesioner i samband med ischemi. -reperfusion inneboende i själva transplantatet. Ett år efter transplantationen kunde återinförandet av CNIs vid minimerade doser endast måttligt förändra njurfunktionen, vilket gör det möjligt att bibehålla dem på lång sikt.

Syftet med denna studie är att visa genomförbarheten av denna övergående behandlingsstrategi (från 3 till 12 månader efter transplantation) hos patienter med dålig funktion vid 3 månader.

Från 3 månader efter transplantation kommer patienter att få en behandling med belatacept under 9 månader (fas 1) som gör det möjligt att stoppa CNI. Sedan kommer CNI att återinföras (fas 2) med en uppföljningstid på 6 månader vilket gör det möjligt att bedöma genomförbarheten av denna strategi.

Belatacept är den enda bioterapi som introducerats framgångsrikt vid transplantation. Men denna behandling, på grund av de begränsningar som tagits upp, har ännu inte hittat en bestämd plats. Vårt projekt är att studera en praktisk fråga: kan utredarna stoppa belatacept efter att ha introducerat det tidigt i samband med en tidig dysfunktion samtidigt som fördelarna bevaras. Det avgörande bidraget från denna studie skulle vara att bevisa konceptet med en övergående behandling med belatacept som inte har rapporterats. De medicinskt-ekonomiska konsekvenserna skulle bli stora, eftersom kostnaden för en långtidsbehandling med belatacept, särskilt på grund av dess administrering på sjukhus, är mycket högre än för en konventionell behandling.

Ett sekundärt mål är att mäta med flödescytometri utvecklingen av den absoluta och relativa mängden regulatoriska T-lymfocyter. Den negativa effekten av belatacept på denna essentiella lymfocytpopulation förblir faktiskt mycket kontroversiell.