Přechodná náhrada CNI Belataceptem od 3 do 12 měsíců po transplantaci u pacientů s časnou dysfunkcí štěpu (TRANSIBELA)

Standardní udržovací režim při transplantaci ledviny kombinuje kalcineurinový inhibitor (CNI: cyklosporin nebo takrolimus) a antimetabolity (mykofenolát mofetil (MMF) nebo kyselinu mykofenolovou (MPA)). CNI v 80. letech umožnila transplantaci ledvin drastickým snížením počtu akutních rejekcí v prvním roce. V současnosti je hlavním omezením transplantace ledvin výskyt chronické dysfunkce štěpu. Zatímco polovina pacientů umírá s funkčním štěpem, druhá polovina se vrací na dialýzu a vyžaduje retransplantaci. Paradoxně byla CNI identifikována jako hlavní příčina chronické dysfunkce štěpu. Tyto molekuly jsou skutečně nefrotoxické jak: akutně, tak přechodně v důsledku vazokonstrikčního účinku, který moduluje intrarenální hemodynamiku, a chronicky v důsledku rozsáhlé fibrózy. Na konci 90. let, s vývojem nové třídy imunosupresiv, savčích cílových inhibitorů rapamycinu (mTor) (sirolimus a everolimus), byly vyvinuty protokoly bez CNI. Výsledky byly zklamáním částečně kvůli nežádoucím účinkům těchto léčeb a za druhé kvůli výskytu chronických odmítnutí souvisejících s výskytem protilátek specifických protilátek dárce (DSA).

Konečně v polovině roku 2000 se objevil belatacept fúzní protein (CTLA4-Ig) blokující ligandy hlavní kostimulační molekuly (CD28). Ve fázi III princeps testu (BENEFIT) byla tato molekula použita jako udržovací léčba po transplantaci (de novo) v kombinaci s MMF (bez CNI). Ve srovnání s kontrolní skupinou s CNI měli pacienti užívající belatacept od 1 roku lepší renální funkce a po 7 letech přežití (štěp a pacient) bylo lepší. Tyto přínosy byly přičítány na jedné straně nepřítomnosti CNI a na druhé straně velmi dobré kontrole aloimunitní odpovědi prokázané nižším výskytem DSA ve skupině belataceptu.

Navzdory těmto vynikajícím výsledkům se belatacept nestal zlatým standardem při transplantaci ledvin ze dvou hlavních důvodů. Za prvé, když se používá de novo (jako v BENEFIT), dochází k významnému výskytu časného odmítnutí, známého jako „odolný vůči kostimulační blokádě“. Druhý problém je medicínsko-ekonomický. Do dnešního dne a navzdory nahromadění příznivých údajů ve Francii a ve většině zemí má belatacept povolení k uvedení na trh, ale není podporován politikou sociálního zabezpečení kvůli výhodám považovaným za nedostatečné s ohledem na náklady (související s intravenózním podáním vyžadujícím hospitalizaci prostředí každý měsíc).

V důsledku toho je důležité přesně určit, kteří příjemci mohou mít z této molekuly větší prospěch. Pacienti, často starší, se špatnou časnou funkcí štěpu v důsledku špatné kvality dárce z okrajových / „rozšířených kritérií“ jsou dobrou indikací toho, že belatacept není použit de novo, ale po 3 měsících místo CNI. Tato konverze nejčastěji umožňuje významně zlepšit renální funkce těchto pacientů na mnohem přijatelnější úroveň, která zůstává stabilní i po rejekci a bez nákladů ve smyslu rejekce (pravděpodobně kvůli časovému intervalu s transplantací). V této situaci několik sérií udávalo míru úspěšnosti v rozmezí od 80 do 100 % s incidencí odmítnutí mezi 0 a 20 %. Selhání jsou nejčastěji způsobena pacienty s neprimární funkcí štěpu.

V současné době po konverzi je belatacept vždy udržován na dobu neurčitou, nejčastěji ve spojení s MMF. Toto použití vytváří značné náklady a ve skutečnosti omezuje přístup k belataceptu pro jiné pacienty. Tato praxe je založena na dominantní myšlence, že chronická nefrotoxicita CNI je příčinou chronické dysfunkce štěpu.

I když je reverzibilní akutní toxicita, zprostředkovaná hemodynamickými změnami v intrarenální vaskularizaci, nepopiratelná, význam a dokonce i realita chronické, kumulativní, ireverzibilní CNI toxicity byla v posledním desetiletí zpochybňována, zatímco význam chronické antidárcovské byla prokázána rejekce protilátek (DSA) k vysvětlení chronické dysfunkce štěpu. Chronická toxicita CNI je pravděpodobná, když jsou nutné vysoké dávky, aby se zabránilo rejekci během prvního roku, ale nejisté později.

Vyšetřovatelé tedy předpokládají, že u pacientů se špatnou funkcí štěpu 3 měsíce po transplantaci by většina přínosu belataceptu mohla být získána přechodnou náhradou CNI od 3 do 12 měsíců po transplantaci.

U těchto často starších pacientů, kteří nejčastěji dostali štěp podle „rozšířených kritérií“ (odvozený od okrajového dárce), s chronickými lézemi, by se intrarenální vazokonstrikce vyvolaná CNI mohla snadněji vyvinout v nevratné léze v kontextu ischemie. - reperfuze vlastní štěpu samotnému. 1 rok po transplantaci by znovuzavedení CNI v minimalizovaných dávkách mohlo pouze mírně změnit funkci ledvin, což umožnilo jejich dlouhodobé udržení.

Účelem této studie je prokázat proveditelnost této přechodné léčebné strategie (od 3 do 12 měsíců po transplantaci) u pacientů se špatnou funkcí po 3 měsících.

Od 3 měsíců po transplantaci budou pacienti dostávat po dobu 9 měsíců (fáze 1) léčbu belataceptem umožňujícím zastavení CNI. Poté bude CNI znovu zavedena (fáze 2) s následným obdobím 6 měsíců, což umožní posoudit proveditelnost této strategie.

Belatacept je jedinou úspěšně zavedenou bioterapií při transplantaci. Ale tato léčba, kvůli uvedeným omezením, zatím nenašla své pevné místo. Náš projekt je studovat praktickou otázku: mohou výzkumníci zastavit belatacept poté, co jej brzy zavedli v kontextu časné dysfunkce, při zachování výhod. Rozhodujícím přínosem této studie by bylo prokázat koncept přechodné léčby belataceptem, který nebyl popsán. Medicínsko-ekonomické důsledky by byly velké, náklady na dlouhodobou léčbu belataceptem, zejména kvůli jeho podávání v nemocnici, by byly mnohem vyšší než u konvenční léčby.

Sekundárním cílem je měřit průtokovou cytometrií vývoj absolutního a relativního množství regulačních T lymfocytů. Negativní účinek belataceptu na tuto základní populaci lymfocytů zůstává skutečně velmi kontroverzní.