CNI:n ohimenevä korvaus belataseptilla 3–12 kuukautta transplantaation jälkeen potilailla, joilla on varhainen siirteen toimintahäiriö (TRANSIBELA)

Normaali ylläpitohoito munuaisensiirrossa yhdistää kalsineuriinin estäjän (CNI: siklosporiini tai takrolimuusi) ja aineenvaihduntalääkkeitä (mykofenolaattimofetiili (MMF) tai mykofenolihappo (MPA)). CNI 1980-luvulla teki munuaisensiirron mahdolliseksi vähentämällä rajusti akuutin hylkimisprosentin määrää ensimmäisenä vuonna. Tällä hetkellä munuaisensiirron tärkein rajoitus on kroonisen siirteen toimintahäiriön esiintyminen. Puolet potilaista kuolee toiminnalliseen siirteeseen, kun taas toinen puolet palaa dialyysihoitoon ja tarvitsee uudelleensiirron. Paradoksaalisesti CNI on tunnistettu kroonisen siirteen toimintahäiriön johtavaksi syyksi. Nämä molekyylit ovat todellakin sekä nefrotoksisia: akuutteja että ohimeneviä johtuen verisuonia supistavasta vaikutuksesta, joka moduloi munuaisten sisäistä hemodynaamista, ja kroonisesti laajan fibroosin vuoksi. 1990-luvun lopulla kehitettiin uusi immunosuppressanttien luokka, rapamysiinin (mTor) estäjien (sirolimuusi ja everolimuusi) mammilian kohde, ja kehitettiin CNI-vapaita protokollia. Tulokset olivat pettymys johtuen osittain näiden hoitojen ei-toivotuista vaikutuksista ja toiseksi kroonisten hylkimisreaktioiden esiintymisestä, jotka liittyvät luovuttajaspesifisten vasta-aineiden (DSA) ilmaantumiseen.

Lopulta 2000-luvun puolivälissä belatasepti on fuusioproteiini (CTLA4-Ig), joka salpaa pääasiallisen kostimulatorisen molekyylin (CD28) ligandit. Phase III Princeps -määrityksessä (BENEFIT) tätä molekyyliä käytettiin ylläpitohoitona transplantaation jälkeen (de novo) yhdessä MMF:n kanssa (ilman CNI:tä). Verrattuna kontrolliryhmään, jolla oli CNI, belataseptia saaneiden potilaiden munuaisten toiminta oli parempi 1 vuoden jälkeen ja 7 vuoden jälkeen eloonjääminen (siirteen ja potilaan) oli parempi. Nämä edut johtuivat toisaalta CNI:n puuttumisesta ja toisaalta alloimmuunivasteen erittäin hyvästä kontrollista, mikä osoitti DSA:n alhaisemman ilmaantuvuuden belataseptiryhmässä.

Näistä erinomaisista tuloksista huolimatta belataseptista ei ole tullut kultaa munuaisensiirrossa kahdesta syystä. Ensinnäkin, kun sitä käytetään de novo (kuten BENEFIT-kohdassa), esiintyy merkittävää varhaista hylkäämistä, joka tunnetaan nimellä "kostimulaatioestoresistentti". Toinen kysymys on lääketieteellinen ja taloudellinen. Itse asiassa tähän mennessä ja myönteisten tietojen kerääntymisestä huolimatta belataseptilla on Ranskassa ja useimmissa maissa myyntilupa, mutta sitä ei tueta sosiaaliturvapolitiikasta, koska etuja pidetään riittämättöminä kustannuksiin nähden (sairaalaa vaativan IV-hoidon vuoksi). ympäristö joka kuukausi).

Tästä syystä on tärkeää täsmentää, mitkä vastaanottajat voivat hyötyä enemmän tästä molekyylistä. Potilaat, usein iäkkäät, joilla on huono varhainen siirteen toiminta marginaalisen/"laajennettujen kriteerien" luovuttajan huonon laadun vuoksi, ovat hyvä osoitus siitä, ettei belataseptia ole käytetty de novo, vaan 3 kuukauden kuluttua CNI:n sijaan. Tämä muunnos mahdollistaa useimmiten näiden potilaiden munuaisten toiminnan merkittävän parantamisen paljon hyväksyttävämmälle tasolle, joka pysyy vakaana hylkimisreaktion jälkeen ja ilman kustannuksia (todennäköisesti siirteen aikavälin vuoksi). Tässä tilanteessa useat sarjat raportoivat onnistumisprosentteista 80–100 % ja hylkäämistiheys 0–20 %. Epäonnistuminen johtuu useimmiten potilaista, joilla ei ole primaarinen siirteen toiminta.

Tällä hetkellä konversion jälkeen belatasepti säilyy aina loputtomiin, useimmiten yhdessä rahamarkkinarahaston kanssa. Tämä käyttö aiheuttaa merkittäviä kustannuksia ja itse asiassa rajoittaa belataseptin saantia muille potilaille. Tämä käytäntö perustuu vallitsevaan ajatukseen, että CNI:n krooninen nefrotoksisuus on kroonisen siirteen toimintahäiriön syy.

Vaikka reversiibeli akuutti toksisuus, jota välittävät hemodynaamiset muutokset munuaisensisäisessä vaskularisaatiossa, on kuitenkin kiistatonta, kroonisen, kumulatiivisen, palautumattoman CNI-toksisuuden merkitys ja jopa todellisuus on kyseenalaistettu viimeisen vuosikymmenen aikana, kun taas kroonisen anti-luovuttajan merkitys vasta-aineen (DSA) hyljintä, joka selittää siirteen kroonisen toimintahäiriön. CNI:n krooninen toksisuus on todennäköistä, kun suuret annokset ovat välttämättömiä hylkimisreaktion estämiseksi ensimmäisen vuoden aikana, mutta epävarmaa sen jälkeen.

Siten tutkijat olettavat, että potilailla, joilla on huono siirteen toiminta 3 kuukautta transplantaation jälkeen, suurin osa belataseptin hyödystä voitaisiin saavuttaa korvaamalla CNI ohimenevästi 3–12 kuukautta transplantaation jälkeen.

Itse asiassa näillä usein iäkkäillä potilailla, jotka ovat useimmiten saaneet "laajennetun kriteerin" siirteen (joka on peräisin marginaalista luovuttajalta) ja joilla on kroonisia vaurioita, CNI:n aiheuttama munuaisten sisäinen vasokonstriktio voi kehittyä helpommin peruuttamattomiksi vaurioiksi iskemian yhteydessä. - itse siirteeseen liittyvä reperfuusio. Vuoden kuluttua siirrosta CNI:n uudelleen käyttöönotto minimoiduilla annoksilla saattoi vain kohtalaisesti muuttaa munuaisten toimintaa, mikä mahdollistaa niiden ylläpitämisen pitkällä aikavälillä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on osoittaa tämän ohimenevän hoitostrategian toteutettavuus (3–12 kuukautta elinsiirron jälkeen) potilailla, joiden toimintakyky on huono 3 kuukauden kohdalla.

Kolmen kuukauden kuluttua siirrosta potilaat saavat 9 kuukauden ajan (vaihe 1) belataseptihoitoa, joka mahdollistaa CNI:n pysäyttämisen. Sitten CNI otetaan uudelleen käyttöön (vaihe 2) kuuden kuukauden seurantajaksolla, jonka avulla voidaan arvioida tämän strategian toteutettavuutta.

Belatasepti on ainoa bioterapia, joka on otettu menestyksekkäästi käyttöön elinsiirroissa. Mutta tämä hoito ei ole esitettyjen rajoitusten vuoksi vielä löytänyt varmaa paikkaa. Hankkeemme on tutkia käytännön kysymystä: voivatko tutkijat lopettaa belataseptin käytön sen jälkeen, kun se on otettu käyttöön varhaisessa toimintahäiriössä, samalla kun hyödyt säilyvät. Tämän tutkimuksen ratkaiseva panos olisi todistaa ohimenevän belataseptihoidon käsite, jota ei ole raportoitu. Lääketieteellis-taloudelliset seuraukset olisivat suuret, koska belataseptilla tehdyn pitkäaikaishoidon kustannukset, erityisesti sen sairaalassa annon vuoksi, olisivat paljon korkeammat kuin tavanomaisen hoidon.

Toissijainen tavoite on mitata virtaussytometrialla säätelevien T-lymfosyyttien absoluuttisen ja suhteellisen määrän kehitystä. Itse asiassa belataseptin negatiivinen vaikutus tähän olennaiseen lymfosyyttipopulaatioon on edelleen hyvin kiistanalainen.