CNI forbigående erstatning med Belatacept fra 3 til 12 måneder efter transplantation hos patienter med tidlig graftdysfunktion (TRANSIBELA)

Standardvedligeholdelsesregimet ved nyretransplantation kombinerer calcineurinhæmmer (CNI: ciclosporin eller tacrolimus) og antimetabolitlægemidler (mycophenolatmofetil (MMF) eller mycophenolsyre (MPA)). CNI i 1980'erne gjorde nyretransplantation mulig ved drastisk at reducere antallet af akutte afstødninger i det første år. I øjeblikket er den største begrænsning ved nyretransplantation forekomsten af ​​kronisk graftdysfunktion. Mens halvdelen af ​​patienterne dør med et funktionelt transplantat, vender den anden halvdel tilbage til dialyse og kræver retransplantation. Paradoksalt nok er CNI blevet identificeret som en førende årsag til kronisk graftdysfunktion. Faktisk er disse molekyler nefrotoksiske både: akut og forbigående på grund af en vasokonstriktoreffekt, der modulerer intrarenal hæmodynamisk og kronisk på grund af omfattende fibrose. I slutningen af ​​1990'erne, med udviklingen af ​​en ny klasse af immunsuppressiva, mammilian target for rapamycin (mTor)-hæmmere (sirolimus og everolimus), blev CNI-frie protokoller udviklet. Resultaterne var skuffende, dels på grund af de uønskede virkninger af disse behandlinger og for det andet på grund af forekomsten af ​​kroniske afstødninger relateret til forekomsten af ​​donorspecifikke antistoffer (DSA) antistoffer.

Endelig i midten af ​​2000'erne er belatacept et fusionsprotein (CTLA4-Ig), der blokerer liganderne af det primære costimulerende molekyle (CD28). I fase III princeps-assayet (BENEFIT) blev dette molekyle brugt som vedligeholdelsesbehandling efter transplantation (de novo) i kombination med MMF (uden CNI). Sammenlignet med kontrolgruppen med CNI havde patienter, der fik belatacept, bedre nyrefunktion fra 1 år og efter 7 år var overlevelse (transplantat og patient) bedre. Disse fordele blev på den ene side tilskrevet fraværet af CNI og på den anden side til en meget god kontrol af det alloimmune respons påvist ved en lavere forekomst af DSA i belatacept-gruppen.

På trods af disse fremragende resultater er belatacept ikke blevet guldstandarden inden for nyretransplantation af to hovedårsager. For det første, når det bruges de novo (som i BENEFIT), er der en betydelig forekomst af tidlig afvisning, kendt som "costimuleringsblokade resistent". Det andet spørgsmål er medico-økonomisk. Faktisk har belatacept til dato og på trods af akkumulering af gunstige data i Frankrig og i de fleste lande markedsføringstilladelse, men er ikke understøttet af socialsikringspolitikken på grund af fordele, der anses for utilstrækkelige i forhold til omkostningerne (relateret til IV-administrationen, der kræver hospital miljø hver måned).

Det er derfor vigtigt at præcisere, hvilke modtagere der kan have størst gavn af dette molekyle. Patienter, ofte ældre, med dårlig tidlig funktion af transplantatet på grund af den dårlige kvalitet af en marginal / "udvidede kriterier" donor, er en god indikation af belatacept, der ikke anvendes de novo, men efter 3 måneder i stedet for CNI. Denne konvertering gør det oftest muligt at forbedre nyrefunktionen hos disse patienter væsentligt til et meget mere acceptabelt niveau, som forbliver stabilt ud over og uden omkostninger med hensyn til afstødning (sandsynligvis på grund af tidsintervallet med transplantationen). I denne situation rapporterede flere serier succesrater fra 80 til 100 % med en afvisningshyppighed mellem 0 og 20 %. Svigt skyldes oftest patienter med ikke-primær graftfunktion.

I øjeblikket efter konverteringen opretholdes belatacept altid på ubestemt tid oftest i forbindelse med MMF. Denne brug genererer betydelige omkostninger og begrænser faktisk adgangen til belatacept for andre patienter. Denne praksis er baseret på den dominerende idé om, at kronisk nefrotoksicitet af CNI er årsagen til kronisk graftdysfunktion.

Men mens reversibel akut toksicitet, medieret af hæmodynamiske ændringer i intrarenal vaskularisering, er ubestridelig, er vigtigheden og endda virkeligheden af ​​kronisk, kumulativ, irreversibel CNI-toksicitet blevet sat spørgsmålstegn ved i løbet af det sidste årti, mens betydningen af ​​kronisk antidonor antistof (DSA) afvisning for at forklare kronisk graftdysfunktion blev påvist. Den kroniske toksicitet af CNI er sandsynlig, når høje doser er nødvendige for at forhindre afstødning i løbet af det første år, men usikkert derefter.

Efterforskerne antager således, at hos patienter med dårlig graftfunktion 3 måneder efter transplantationen kunne størstedelen af ​​fordelen ved belatacept opnås ved en forbigående udskiftning af CNI fra 3 til 12 måneder efter transplantationen.

Faktisk kan CNI-induceret intrarenal vasokonstriktion hos disse ofte ældre patienter, som oftest har modtaget et "udvidet kriterie"-transplantat (afledt af en marginal donor), med kroniske læsioner, lettere udvikle sig til irreversible læsioner i forbindelse med iskæmi -reperfusion iboende i selve transplantatet. 1 år efter transplantationen kunne genindførelse af CNI'er ved minimerede doser kun ændre nyrefunktionen moderat, hvilket gør det muligt at opretholde dem på lang sigt.

Formålet med denne undersøgelse er at demonstrere gennemførligheden af ​​denne forbigående behandlingsstrategi (fra 3 til 12 måneder efter transplantation) hos patienter med dårlig funktion efter 3 måneder.

Fra 3 måneder efter transplantation vil patienter i 9 måneder (fase 1) modtage en behandling med belatacept, der gør det muligt at stoppe CNI. Derefter genindføres CNI (fase 2) med en opfølgningsperiode på 6 måneder, hvilket vil gøre det muligt at bedømme gennemførligheden af ​​denne strategi.

Belatacept er den eneste bioterapi introduceret med succes i transplantation. Men denne behandling har på grund af de rejste begrænsninger endnu ikke fundet et bestemt sted. Vores projekt går ud på at studere et praktisk spørgsmål: kan efterforskerne stoppe belatacept efter at have introduceret det tidligt i forbindelse med en tidlig dysfunktion og samtidig bevare fordelene. Det afgørende bidrag fra denne undersøgelse ville være at bevise konceptet om en forbigående behandling med belatacept, som ikke er blevet rapporteret. De medicinsk-økonomiske konsekvenser ville være store, idet omkostningerne ved en langtidsbehandling med belatacept, især på grund af dets administration på hospitalet, ville være meget højere end ved en konventionel behandling.

Et sekundært formål er at måle ved flowcytometri udviklingen af ​​den absolutte og relative mængde af regulatoriske T-lymfocytter. Den negative effekt af belatacept på denne essentielle lymfocytpopulation forbliver faktisk meget kontroversiel.