Vorübergehender CNI-Ersatz durch Belatacept 3 bis 12 Monate nach der Transplantation bei Patienten mit früher Transplantat-Dysfunktion (TRANSIBELA)

Die Standard-Erhaltungstherapie bei Nierentransplantationen kombiniert Calcineurin-Inhibitoren (CNI: Ciclosporin oder Tacrolimus) und Antimetaboliten (Mycophenolatmofetil (MMF) oder Mycophenolsäure (MPA)). CNI machte in den 1980er Jahren die Nierentransplantation möglich, indem sie die akuten Abstoßungsraten im ersten Jahr drastisch reduzierte. Derzeit ist die Haupteinschränkung der Nierentransplantation das Auftreten einer chronischen Funktionsstörung des Transplantats. Während die Hälfte der Patienten mit einem funktionellen Transplantat stirbt, kehrt die andere Hälfte zur Dialyse zurück und benötigt eine Retransplantation. Paradoxerweise wurde CNI als Hauptursache für chronische Funktionsstörungen des Transplantats identifiziert. Tatsächlich sind diese Moleküle sowohl akut als auch vorübergehend aufgrund einer vasokonstriktorischen Wirkung, die die intrarenale Hämodynamik moduliert, und chronisch aufgrund ausgedehnter Fibrose nephrotoxisch. In den späten 1990er Jahren wurden mit der Entwicklung einer neuen Klasse von Immunsuppressiva, Mammiliar Target of Rapamycin (mTor)-Inhibitoren (Sirolimus und Everolimus), CNI-freie Protokolle entwickelt. Die Ergebnisse waren enttäuschend, teilweise aufgrund der unerwünschten Wirkungen dieser Behandlungen und zweitens aufgrund des Auftretens chronischer Abstoßungsreaktionen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Spender-spezifischen Antikörpern (DSA).

Schließlich entstand Mitte der 2000er Jahre Belatacept, ein Fusionsprotein (CTLA4-Ig), das die Liganden des wichtigsten costimulatorischen Moleküls (CD28) blockiert. Im Princeps-Assay der Phase III (BENEFIT) wurde dieses Molekül als Erhaltungstherapie nach Transplantation (de novo) in Kombination mit MMF (ohne CNI) verwendet. Im Vergleich zur Kontrollgruppe mit CNI hatten Patienten, die Belatacept erhielten, eine bessere Nierenfunktion ab 1 Jahr und nach 7 Jahren war die Überlebenszeit (Transplantat und Patient) besser. Diese Vorteile wurden einerseits dem Fehlen von CNI und andererseits einer sehr guten Kontrolle der Alloimmunantwort zugeschrieben, die sich in einer geringeren Inzidenz von DSA in der Belatacept-Gruppe zeigte.

Trotz dieser hervorragenden Ergebnisse hat sich Belatacept aus zwei Hauptgründen nicht zum Goldstandard in der Nierentransplantation entwickelt. Erstens, wenn es de novo verwendet wird (wie in BENEFIT), gibt es eine signifikante Inzidenz einer frühen Abstoßung, bekannt als "kostimulationsblockaderesistent". Das zweite Problem ist medizinisch-ökonomisch. Tatsächlich hat Belatacept bis heute und trotz der Anhäufung positiver Daten in Frankreich und in den meisten Ländern eine Marktzulassung, wird aber von der Sozialversicherungspolitik nicht unterstützt, da die Leistungen im Hinblick auf die Kosten als unzureichend angesehen werden (im Zusammenhang mit der IV-Verabreichung, die ein Krankenhaus erfordert Umwelt jeden Monat).

Folglich ist es wichtig, genau zu bestimmen, welche Empfänger von diesem Molekül mehr profitieren könnten. Patienten, oft ältere Patienten mit einer schlechten frühen Funktion des Transplantats aufgrund der schlechten Qualität eines marginalen Spenders / „erweiterter Kriterien“, sind ein guter Hinweis darauf, dass Belatacept nicht de novo, sondern nach 3 Monaten anstelle von CNI verwendet wird. Diese Umstellung ermöglicht es meistens, die Nierenfunktion dieser Patienten signifikant auf ein viel akzeptableres Niveau zu verbessern, das darüber hinaus stabil bleibt und ohne Kosten in Bezug auf Abstoßung (wahrscheinlich aufgrund des Zeitintervalls mit der Transplantation). In dieser Situation berichteten mehrere Serien über Erfolgsraten von 80 bis 100 % mit einer Abstoßungshäufigkeit zwischen 0 und 20 %. Ausfälle sind meistens auf Patienten mit nicht-primärer Transplantatfunktion zurückzuführen.

Derzeit wird Belatacept nach der Umstellung immer auf unbestimmte Zeit aufrechterhalten, am häufigsten in Verbindung mit MMF. Diese Verwendung verursacht erhebliche Kosten und schränkt den Zugang zu Belatacept für andere Patienten ein. Diese Praxis basiert auf der vorherrschenden Vorstellung, dass die chronische Nephrotoxizität von CNI die Ursache für eine chronische Funktionsstörung des Transplantats ist.

Während jedoch eine reversible akute Toxizität, vermittelt durch hämodynamische Veränderungen in der intrarenalen Vaskularisierung, unbestreitbar ist, wurde die Bedeutung und sogar die Realität einer chronischen, kumulativen, irreversiblen CNI-Toxizität während des letzten Jahrzehnts in Frage gestellt, während die Bedeutung eines chronischen Anti-Donors in Frage gestellt wurde Antikörperabstoßung (DSA) zur Erklärung einer chronischen Transplantatdysfunktion wurde nachgewiesen. Die chronische Toxizität von CNI ist wahrscheinlich, wenn hohe Dosen erforderlich sind, um eine Abstoßung im ersten Jahr zu verhindern, aber darüber hinaus ungewiss.

Daher gehen die Forscher davon aus, dass bei Patienten mit schlechter Transplantatfunktion 3 Monate nach der Transplantation der größte Vorteil von Belatacept durch einen vorübergehenden Ersatz von CNI 3 bis 12 Monate nach der Transplantation erzielt werden könnte.

Tatsächlich könnte sich bei diesen oft älteren Patienten, die am häufigsten ein Transplantat mit „erweiterten Kriterien“ (von einem marginalen Spender) erhalten haben und chronische Läsionen aufweisen, eine CNI-induzierte intrarenale Vasokonstriktion leichter zu irreversiblen Läsionen im Zusammenhang mit Ischämie entwickeln -Reperfusion, die dem Transplantat selbst innewohnt. 1 Jahr nach der Transplantation konnte die Wiedereinführung von CNIs in minimierten Dosen die Nierenfunktion nur mäßig verändern, so dass sie langfristig aufrechterhalten werden konnte.

Der Zweck dieser Studie ist es, die Durchführbarkeit dieser vorübergehenden Behandlungsstrategie (3 bis 12 Monate nach der Transplantation) bei Patienten mit schlechter Funktion nach 3 Monaten zu demonstrieren.

Ab 3 Monate nach der Transplantation erhalten die Patienten für 9 Monate (Phase 1) eine Behandlung mit Belatacept, die es ermöglicht, CNI zu stoppen. Dann wird CNI wieder eingeführt (Phase 2) mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten, die es ermöglichen wird, die Machbarkeit dieser Strategie zu beurteilen.

Belatacept ist die einzige Biotherapie, die erfolgreich bei Transplantationen eingeführt wurde. Aber diese Behandlung hat wegen der aufgeworfenen Einschränkungen noch keinen festen Platz gefunden. Unser Projekt soll eine praktische Frage untersuchen: Können die Forscher Belatacept absetzen, nachdem sie es im Zusammenhang mit einer frühen Dysfunktion frühzeitig eingeführt haben, während die Vorteile erhalten bleiben? Der entscheidende Beitrag dieser Studie bestünde darin, das bisher nicht berichtete Konzept einer transienten Behandlung mit Belatacept zu belegen. Die medizinisch-ökonomischen Folgen wären erheblich, da die Kosten einer Langzeitbehandlung mit Belatacept, insbesondere wegen der Verabreichung im Krankenhaus, viel höher wären als die einer konventionellen Behandlung.

Ein sekundäres Ziel ist es, durch Durchflusszytometrie die Entwicklung der absoluten und relativen Menge an regulatorischen T-Lymphozyten zu messen. Tatsächlich bleibt die negative Wirkung von Belatacept auf diese essentielle Lymphozytenpopulation sehr umstritten.