조기 이식 기능 장애가 있는 환자에서 이식 후 3개월에서 12개월까지 Belatacept에 의한 CNI 일시적 대체 (TRANSIBELA)

신장 이식의 표준 유지 요법은 칼시뉴린 억제제(CNI: ciclosporin 또는 tacrolimus)와 항대사제 약물(mycophenolate mofetil(MMF) 또는 mycophenolic acid(MPA))을 결합합니다. 1980년대 CNI는 첫 해에 급성 거부율을 크게 줄여 신장 이식을 가능하게 했습니다. 현재 신장 이식의 주요 한계는 만성 이식 기능 장애의 발생입니다. 환자의 절반은 기능적 이식으로 사망하고 나머지 절반은 투석으로 돌아가 재이식이 필요합니다. 역설적으로 CNI는 만성 이식 기능 장애의 주요 원인으로 확인되었습니다. 실제로, 이들 분자는 신장내 혈역학을 조절하는 혈관수축제 효과로 인해 급성 및 일시적이고 광범위한 섬유증으로 인해 만성적으로 신독성이다. 1990년대 후반, 라파마이신(mTor) 억제제(시롤리무스 및 에베롤리무스)의 포유동물 표적인 새로운 종류의 면역억제제의 개발과 함께 CNI-프리 프로토콜이 개발되었습니다. 부분적으로는 이러한 치료의 바람직하지 않은 효과와 두 번째로 기증자 특정 항체(DSA) 항체의 출현과 관련된 만성 거부의 발생으로 인해 결과는 실망스러웠습니다.

마침내 2000년대 중반 벨라타셉트는 주요 공동자극 분자(CD28)의 리간드를 차단하는 융합 단백질(CTLA4-Ig)이 등장했습니다. Phase III princeps 분석(BENEFIT)에서 이 분자는 MMF(CNI 없음)와 함께 이식(de novo) 후 유지 치료로 사용되었습니다. CNI가 있는 대조군에 비해 벨라타셉트를 투여받은 환자는 1년부터 신장 기능이 더 좋았고 7년 후 생존율(이식편 및 환자)이 더 좋았습니다. 이러한 이점은 한편으로는 CNI가 없고 다른 한편으로는 벨라타셉트 그룹에서 DSA의 낮은 발생률로 입증된 동종 면역 반응의 매우 우수한 제어에 기인합니다.

이러한 우수한 결과에도 불구하고, 벨라타셉트는 두 가지 주요 이유로 신장 이식의 표준이 되지 못했습니다. 첫째, (BENEFIT에서와 같이) de novo로 사용하면 "공동자극 차단 저항성"으로 알려진 조기 거부반응이 상당히 발생합니다. 두 번째 문제는 의료 경제입니다. 실제로 지금까지 유리한 데이터 축적에도 불구하고 프랑스와 대부분의 국가에서 belatacept는 시판 허가를 받았지만 비용 측면에서 불충분한 혜택으로 간주되어 사회 보장 정책의 지원을 받지 못하고 있습니다. 매달 환경).

결과적으로 어떤 수용자가 이 분자로부터 더 많은 혜택을 받을 수 있는지 정확히 파악하는 것이 중요합니다. 한계/"확장 기준" 기증자의 품질이 좋지 않아 이식편의 초기 기능이 좋지 않은 환자(종종 노인)는 CNI 대신 3개월 후에 벨라타셉트를 새로 사용하지 않는 좋은 지표입니다. 이러한 전환은 대부분 이러한 환자의 신장 기능을 훨씬 더 수용 가능한 수준으로 상당히 개선할 수 있게 하며, 이는 거부 측면에서 비용 없이 안정적으로 유지됩니다(아마도 이식과의 시간 간격 때문에). 이 상황에서 몇몇 시리즈는 80~100% 범위의 성공률과 0~20%의 거부 발생률을 보고했습니다. 실패는 주로 비일차 이식 기능을 가진 환자로 인해 발생합니다.

현재 전환 후 벨라타셉트는 MMF와 관련하여 가장 자주 무기한으로 항상 유지됩니다. 이러한 사용은 상당한 비용을 발생시키며 사실상 다른 환자의 벨라타셉트 접근을 제한합니다. 이 관행은 CNI의 만성 신독성이 만성 이식편 기능 장애의 원인이라는 지배적인 생각에 근거합니다.

그러나, 신장내 혈관신생의 혈역학적 변화에 의해 매개되는 가역적 급성 독성이 부인할 수 없는 반면, 만성, 누적, 비가역적 CNI 독성의 중요성과 현실성은 지난 10년 동안 의문시되어 왔지만, 만성 항-공여체의 중요성은 만성 이식 기능 장애를 설명하는 항체(DSA) 거부가 입증되었습니다. CNI의 만성 독성은 첫 해 동안 거부반응을 예방하기 위해 고용량이 필요하지만 그 이후에는 불확실한 경우에 발생할 수 있습니다.

따라서 연구자들은 이식 후 3개월에 이식 기능이 좋지 않은 환자에서 이식 후 3개월에서 12개월 사이에 CNI를 일시적으로 대체함으로써 벨라타셉트의 이점의 대부분을 얻을 수 있다고 가정합니다.

실제로, 만성 병변을 나타내는 "확장된 기준" 이식편(주변 기증자로부터 파생됨)을 가장 자주 받는 이러한 종종 노인 환자에서 CNI 유도된 신장내 혈관 수축은 허혈의 맥락에서 돌이킬 수 없는 병변으로 더 쉽게 발전할 수 있습니다. -이식편 자체에 내재된 재관류. 이식 후 1년에 CNI를 최소 용량으로 재도입하면 신장 기능을 적당히 변경하여 장기간 유지할 수 있습니다.

이 연구의 목적은 3개월에 기능이 저하된 환자에서 이 일시적인 치료 전략(이식 후 3~12개월)의 타당성을 입증하는 것입니다.

이식 후 3개월부터 환자는 9개월(1상) 동안 CNI를 중단할 수 있는 벨라타셉트 치료를 받게 된다. 이후 6개월의 후속 조치 기간을 두고 CNI를 재도입(2단계)하여 이 전략의 타당성을 판단할 예정입니다.

벨라타셉트는 이식에 성공적으로 도입된 유일한 생물요법입니다. 그러나 이 치료법은 제기된 한계 때문에 아직 명확한 자리를 찾지 못했다. 우리의 프로젝트는 실용적인 질문을 연구하는 것입니다. 조사자들이 이점을 유지하면서 초기 기능 장애의 맥락에서 초기에 벨라타셉트를 도입한 후 벨라타셉트를 중단할 수 있습니까? 본 연구의 결정적 기여는 지금까지 보고되지 않은 벨라타셉트에 의한 일시적인 치료의 개념을 입증한 것이라고 할 수 있다. 의료-경제적 결과는 중요할 것이며, 특히 병원에서 투여하기 때문에 벨라타셉트에 의한 장기 치료 비용이 기존 치료보다 훨씬 더 높을 것입니다.

2차 목표는 조절 T 림프구의 절대적 및 상대적 양의 진화를 유세포 분석기로 측정하는 것입니다. 사실, 이 필수 림프구 집단에 대한 벨라타셉트의 부정적인 영향은 매우 논란의 여지가 있습니다.