CNI átmeneti pótlása belatacepttel a transzplantáció után 3-12 hónappal korai graftműködési zavarban szenvedő betegeknél (TRANSIBELA)

A vesetranszplantáció standard fenntartó kezelési rendje a kalcineurin-gátlót (CNI: ciklosporin vagy takrolimusz) és az anti-metabolit gyógyszereket (mikofenolát-mofetil (MMF) vagy mikofenolsav (MPA)) kombinálja. Az 1980-as években a CNI lehetővé tette a veseátültetést azáltal, hogy az első évben drasztikusan csökkentette az akut kilökődési arányt. Jelenleg a veseátültetés fő korlátja a krónikus graft diszfunkció előfordulása. Míg a betegek fele funkcionális grafttal hal meg, a másik fele visszatér a dialízishez, és retransplantációt igényel. Paradox módon a CNI-t a krónikus graft diszfunkció vezető okának azonosították. Valójában ezek a molekulák nefrotoxikusak: akutan és átmenetileg az érszűkítő hatás miatt, amely modulálja a vesén belüli hemodinamikait, és krónikusan a kiterjedt fibrózis miatt. Az 1990-es évek végén, az immunszuppresszánsok új osztályának, a rapamicin (mTor) gátlók (szirolimusz és everolimusz) mammilián célpontjának kifejlesztésével CNI-mentes protokollokat fejlesztettek ki. Az eredmények csalódást keltőek voltak, részben e kezelések nemkívánatos hatásai miatt, másodsorban pedig a donorspecifikus antitestek (DSA) antitestek megjelenésével összefüggő krónikus kilökődések miatt.

Végül a 2000-es évek közepén megjelent a belatacept egy fúziós fehérje (CTLA4-Ig), amely blokkolja a fő kostimulátor molekula (CD28) ligandumait. A III. fázisú princeps vizsgálatban (BENEFIT) ezt a molekulát fenntartó kezelésként használták transzplantációt követően (de novo) MMF-fel kombinálva (CNI nélkül). A CNI-ben szenvedő kontrollcsoporthoz képest a belataceptet kapó betegek vesefunkciója jobb volt 1 évtől, és 7 év után a túlélés (átültetett és beteg) is jobb volt. Ezeket az előnyöket egyrészt a CNI hiányának, másrészt az alloimmun válasz nagyon jó kontrolljának tulajdonították, amit a DSA alacsonyabb előfordulása mutatott be a belatacept-csoportban.

E kiváló eredmények ellenére a belatacept két fő okból nem vált a veseátültetés aranystandardjává. Először is, ha de novo alkalmazzák (mint a BENEFIT-nél), jelentős a korai kilökődés előfordulása, amelyet "kostimulációs blokádnak ellenállónak" neveznek. A második kérdés az orvos-gazdasági. Valójában a mai napig és a kedvező adatok felhalmozódása ellenére Franciaországban és a legtöbb országban a belatacept forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik, de a társadalombiztosítási politika nem támogatja a költségek szempontjából elégtelennek ítélt előnyök miatt (a kórházi kezelést igénylő IV. környezet minden hónapban).

Következésképpen fontos pontosítani, hogy mely címzettek részesülhetnek jobban ebből a molekulából. Azok a betegek, gyakran idősek, akiknek a graft korai funkciója rossz a marginális/"kiterjesztett kritériumok" szerinti donor rossz minősége miatt, jól jelzik, hogy a belataceptet nem de novo, hanem 3 hónap elteltével alkalmazták CNI helyett. Ez az átalakítás leggyakrabban lehetővé teszi ezen betegek vesefunkciójának szignifikáns javulását egy sokkal elfogadhatóbb szintre, amely a kilökődést meghaladóan és költségmentesen stabil marad (valószínűleg a transzplantációhoz szükséges időintervallum miatt). Ebben a helyzetben számos sorozat 80 és 100% közötti sikerarányról számolt be, 0 és 20% közötti elutasítási gyakorisággal. A kudarcok leggyakrabban a nem elsődleges graftfunkcióval rendelkező betegek miatt következnek be.

Jelenleg az átalakítás után a belatacept mindig korlátlan ideig fennmarad, leggyakrabban az MMF-hez kapcsolva. Ez a használat jelentős költségekkel jár, és valójában korlátozza a belatacept hozzáférését más betegek számára. Ez a gyakorlat azon a domináns elképzelésen alapul, hogy a CNI krónikus nefrotoxicitása a krónikus graft diszfunkció oka.

Bár a reverzibilis akut toxicitás, amelyet a vesén belüli vaszkularizáció hemodinamikai változásai közvetítenek, tagadhatatlan, a krónikus, kumulatív, irreverzibilis CNI-toxicitás jelentősége, sőt valósága az elmúlt évtizedben megkérdőjeleződött, míg a krónikus antidonor fontossága. antitest (DSA) kilökődést mutattak ki a krónikus graft diszfunkció magyarázatára. A CNI krónikus toxicitása akkor valószínűsíthető, ha az első évben nagy dózisok szükségesek a kilökődés megelőzéséhez, de a továbbiakban bizonytalan.

Így a kutatók azt feltételezik, hogy azoknál a betegeknél, akiknek a graft funkciója a transzplantáció után 3 hónappal rossz volt, a belatacept előnyeinek legnagyobb része a CNI átmeneti pótlásával érhető el a transzplantáció után 3-12 hónappal.

Valójában ezekben a gyakran idős betegekben, akik leggyakrabban „kibővített kritériumú” (marginális donortól származó) graftot kaptak, és krónikus elváltozásokat mutatnak, a CNI által kiváltott intrarenalis érszűkület könnyebben alakulhat vissza irreverzibilis elváltozásokká ischaemia összefüggésében. - magában a graftban rejlő reperfúzió. A transzplantáció után 1 évvel a CNI-k újraindítása minimális dózisban csak mérsékelten változtatta meg a vesefunkciót, ami lehetővé tette azok hosszú távú fenntartását.

Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy bemutassa ennek az átmeneti kezelési stratégiának a megvalósíthatóságát (a transzplantáció után 3-12 hónapig) olyan betegeknél, akik 3 hónapos életkorban rosszul működnek.

A transzplantáció után 3 hónappal a betegek 9 hónapig (1. fázis) kapnak belatacept-kezelést, amely lehetővé teszi a CNI leállítását. Ezután újra bevezetik a CNI-t (2. fázis), 6 hónapos követési időszakkal, amely lehetővé teszi ennek a stratégiának a megvalósíthatóságának megítélését.

A belatacept az egyetlen sikeresen bevezetett bioterápia a transzplantáció során. Ez a kezelés azonban a felvetett korlátok miatt még nem talált határozott helyére. Projektünk egy gyakorlati kérdés vizsgálata: leállíthatják-e a kutatók a belatacept kezelését a korai diszfunkció kontextusában, az előnyök megőrzése mellett. Ennek a vizsgálatnak a döntő hozzájárulása az lenne, hogy igazolja a belatacepttel történő átmeneti kezelés koncepcióját, amelyről nem számoltak be. Az orvosi-gazdasági következmények jelentősek lennének, a belatacept hosszú távú kezelés költsége, különösen a kórházi beadás miatt, sokkal magasabb, mint a hagyományos kezelésé.

Másodlagos cél a szabályozó T-limfociták abszolút és relatív mennyiségének alakulásának mérése áramlási citometriával. Valójában a belatacept negatív hatása erre az esszenciális limfocita populációra továbbra is nagyon vitatott.