Substituição transitória de CNI por Belatacept de 3 a 12 meses após o transplante em pacientes com disfunção precoce do enxerto (TRANSIBELA)

O regime de manutenção padrão no transplante renal combina inibidor de calcineurina (CNI: ciclosporina ou tacrolimus) e drogas antimetabólicas (micofenolato de mofetil (MMF) ou ácido micofenólico (MPA)). A CNI, na década de 1980, viabilizou o transplante renal ao reduzir drasticamente as taxas de rejeição aguda no primeiro ano. Atualmente a principal limitação do transplante renal é a ocorrência de disfunção crônica do enxerto. Enquanto metade dos pacientes morre com um enxerto funcional, a outra metade retorna à diálise e requer retransplante. Paradoxalmente, o CNI foi identificado como uma das principais causas de disfunção crônica do enxerto. Com efeito, estas moléculas são nefrotóxicas tanto: agudamente como transitoriamente devido a um efeito vasoconstritor que modula a hemodinâmica intra-renal e cronicamente devido a extensa fibrose. No final da década de 1990, com o desenvolvimento de uma nova classe de imunossupressores, os inibidores mamilianos do alvo da rapamicina (mTor) (sirolimus e everolimus), foram desenvolvidos protocolos livres de CNI. Os resultados foram decepcionantes devido, em parte, aos efeitos indesejáveis ​​desses tratamentos e, em segundo lugar, à ocorrência de rejeições crônicas relacionadas ao aparecimento de anticorpos específicos de doador (DSA).

Finalmente, em meados dos anos 2000, surgiu o belatacept, uma proteína de fusão (CTLA4-Ig) bloqueando os ligantes da principal molécula coestimuladora (CD28). No ensaio Princeps Fase III (BENEFIT), esta molécula foi utilizada como tratamento de manutenção após transplante (de novo) em combinação com MMF (sem CNI). Em comparação com o grupo controle com CNI, os pacientes que receberam belatacept tiveram melhor função renal a partir de 1 ano e após 7 anos a sobrevida (enxerto e paciente) foi melhor. Esses benefícios foram atribuídos, por um lado, à ausência de CNI e, por outro lado, a um controle muito bom da resposta aloimune demonstrado por uma menor incidência de DSA no grupo belatacept.

Apesar desses excelentes resultados, o belatacept não se tornou o padrão-ouro no transplante renal por dois motivos principais. Primeiro, quando é usado de novo (como no BENEFIT), há uma incidência significativa de rejeição precoce, conhecida como "resistente ao bloqueio de co-estimulação". A segunda questão é médico-econômica. Com efeito, até à data e apesar da acumulação de dados favoráveis, em França e na maioria dos países, belatacept tem autorização de introdução no mercado, mas não é suportado pela política de segurança social devido a benefícios considerados insuficientes em relação ao custo (relacionados com a administração IV que requer hospital meio ambiente todos os meses).

Consequentemente, é importante precisar quais receptores podem se beneficiar mais dessa molécula. Pacientes, muitas vezes idosos, com má função precoce do enxerto devido à má qualidade de um doador marginal / "critérios estendidos", são uma boa indicação de belatacept não usado de novo, mas após 3 meses, em vez de CNI. Essa conversão permite, na maioria das vezes, melhorar significativamente a função renal desses pacientes para um nível bem mais aceitável, que se mantém estável além e sem custo em termos de rejeição (provavelmente pelo intervalo de tempo com o transplante). Nesta situação, várias séries relataram taxas de sucesso variando de 80 a 100% com incidência de rejeição entre 0 e 20%. As falhas são mais frequentemente devidas a pacientes com função de enxerto não primária.

Atualmente, após a conversão, belatacept é sempre mantido por tempo indeterminado, na maioria das vezes em associação com MMF. Esse uso gera custos significativos e, de fato, limita o acesso do belatacept para outros pacientes. Essa prática é baseada na ideia dominante de que a nefrotoxicidade crônica do CNI é a causa da disfunção crônica do enxerto.

No entanto, enquanto a toxicidade aguda reversível, mediada por alterações hemodinâmicas na vascularização intra-renal, é inegável, a importância e até mesmo a realidade da toxicidade crônica, cumulativa e irreversível do CNI tem sido questionada durante a última década, enquanto a importância do antidoador crônico foi demonstrada rejeição de anticorpos (DSA) para explicar a disfunção crônica do enxerto. A toxicidade crônica do CNI é provável quando altas doses são necessárias para prevenir a rejeição durante o primeiro ano, mas incerta depois.

Assim, os investigadores assumem que em doentes com função deficiente do enxerto aos 3 meses pós-transplante, a maior parte do benefício do belatacept pode ser obtido por uma substituição transitória de CNI de 3 a 12 meses pós-transplante.

De fato, nestes pacientes muitas vezes idosos, que na maioria das vezes receberam um enxerto de "critérios estendidos" (derivado de um doador marginal), apresentando lesões crônicas, a vasoconstrição intra-renal induzida por CNI poderia evoluir mais facilmente para lesões irreversíveis no contexto de isquemia -reperfusão inerente ao próprio enxerto. 1 ano após o transplante, a reintrodução de CNIs em doses mínimas poderia alterar apenas moderadamente a função renal, permitindo mantê-los a longo prazo.

O objetivo deste estudo é demonstrar a viabilidade desta estratégia de tratamento transitório (de 3 a 12 meses após o transplante) em pacientes com má função em 3 meses.

A partir de 3 meses pós-transplante, os pacientes receberão por 9 meses (fase 1) um tratamento com belatacept permitindo interromper o CNI. Em seguida, será reintroduzida a CNI (fase 2) com um período de acompanhamento de 6 meses, o que permitirá avaliar a viabilidade dessa estratégia.

Belatacept é a única bioterapia introduzida com sucesso no transplante. Mas esse tratamento, pelas limitações levantadas, ainda não encontrou um lugar definido. Nosso projeto é estudar uma questão prática: os pesquisadores podem interromper o belatacept depois de tê-lo introduzido precocemente no contexto de uma disfunção precoce, preservando os benefícios. A contribuição decisiva deste estudo seria a comprovação do conceito de tratamento transitório por belatacept que não foi relatado. As consequências médico-económicas seriam importantes, sendo o custo de um tratamento de longa duração com belatacept, sobretudo devido à sua administração em ambiente hospitalar, muito superior ao de um tratamento convencional.

Um objetivo secundário é medir por citometria de fluxo a evolução da quantidade absoluta e relativa de linfócitos T reguladores. De fato, o efeito negativo do belatacept nesta população de linfócitos essenciais permanece muito controverso.