Remplacement transitoire des CNI par Belatacept de 3 à 12 mois après la transplantation chez les patients présentant un dysfonctionnement précoce du greffon (TRANSIBELA)

Le schéma d'entretien standard en transplantation rénale associe un inhibiteur de la calcineurine (ICN : ciclosporine ou tacrolimus) et des anti-métabolites (mycophénolate mofétil (MMF) ou acide mycophénolique (MPA)). CNI dans les années 1980 a rendu possible la transplantation rénale en réduisant considérablement les taux de rejet aigu au cours de la première année. Actuellement, la principale limitation de la transplantation rénale est la survenue d'un dysfonctionnement chronique du greffon. Alors que la moitié des patients décèdent avec un greffon fonctionnel, l'autre moitié retourne en dialyse et nécessite une retransplantation. Paradoxalement, l'ICN a été identifiée comme l'une des principales causes de dysfonctionnement chronique du greffon. En effet, ces molécules sont néphrotoxiques à la fois : aiguë et transitoire du fait d'un effet vasoconstricteur qui module l'hémodynamique intra-rénale et chronique du fait d'une fibrose étendue. A la fin des années 1990, avec le développement d'une nouvelle classe d'immunosuppresseurs, mammifères cibles des inhibiteurs de la rapamycine (mTor) (sirolimus et évérolimus), des protocoles sans CNI ont été développés. Les résultats ont été décevants en raison d'une part des effets indésirables de ces traitements et d'autre part de la survenue de rejets chroniques liés à l'apparition d'anticorps Donor Specific Antibody (DSA).

Enfin au milieu des années 2000 le bélatacept est une protéine de fusion (CTLA4-Ig) bloquant les ligands de la principale molécule costimulatrice (CD28) apparue. Dans le test princeps de phase III (BENEFIT), cette molécule a été utilisée comme traitement d'entretien après transplantation (de novo) en association avec le MMF (sans CNI). Comparativement au groupe témoin avec CNI, les patients recevant du bélatacept avaient une meilleure fonction rénale à partir de 1 an et après 7 ans la survie (greffon et patient) était meilleure. Ces bénéfices ont été attribués, d'une part, à l'absence de CNI et, d'autre part, à un très bon contrôle de la réponse allo-immune démontré par une moindre incidence de DSA dans le groupe bélatacept.

Malgré ces excellents résultats, le bélatacept n'est pas devenu le gold standard en transplantation rénale pour deux raisons principales. Tout d'abord, lorsqu'il est utilisé de novo (comme dans BENEFIT), il existe une incidence significative de rejet précoce, connu sous le nom de "résistant au blocage de la costimulation". Le second enjeu est médico-économique. En effet, à ce jour et malgré l'accumulation de données favorables, en France et dans la plupart des pays, le bélatacept dispose d'une AMM mais n'est pas pris en charge par la sécurité sociale en raison de bénéfices jugés insuffisants au regard du coût (lié à l'administration IV nécessitant une hospitalisation environnement tous les mois).

Par conséquent, il est important de préciser quels sont les receveurs susceptibles de bénéficier davantage de cette molécule. Les patients, souvent âgés, présentant une mauvaise fonction précoce du greffon en raison de la mauvaise qualité d'un donneur marginal / "critères étendus", sont une bonne indication du bélatacept non utilisé de novo mais après 3 mois à la place du CNI. Cette conversion permet le plus souvent d'améliorer significativement la fonction rénale de ces patients à un niveau beaucoup plus acceptable qui reste stable au-delà et sans coût en termes de rejet (probablement à cause de l'intervalle de temps avec la greffe). Dans cette situation, plusieurs séries rapportent des taux de réussite allant de 80 à 100 % avec une incidence de rejet comprise entre 0 et 20 %. Les échecs sont le plus souvent dus à des patients dont la fonction de greffe n'est pas primaire.

Actuellement après la conversion, le bélatacept est toujours maintenu indéfiniment le plus souvent en association avec le MMF. Cette utilisation génère des coûts importants et limite de fait l'accès au bélatacept pour les autres patients. Cette pratique est basée sur l'idée dominante que la néphrotoxicité chronique des CNI est la cause du dysfonctionnement chronique du greffon.

Cependant, si la toxicité aiguë réversible, médiée par les modifications hémodynamiques de la vascularisation intra-rénale, est indéniable, l'importance voire la réalité de la toxicité chronique, cumulative et irréversible des CNI a été remise en cause au cours de la dernière décennie, alors que l'importance des anti-donneurs chroniques le rejet d'anticorps (DSA) pour expliquer le dysfonctionnement chronique du greffon a été démontré. La toxicité chronique des CNI est probable lorsque de fortes doses sont nécessaires pour prévenir le rejet durant la première année mais incertaine au-delà.

Ainsi, les investigateurs supposent que chez les patients présentant une mauvaise fonction du greffon à 3 mois post-transplantation, l'essentiel du bénéfice du bélatacept pourrait être obtenu par un remplacement transitoire du CNI de 3 à 12 mois post-transplantation.

En effet, chez ces patients souvent âgés, ayant reçu le plus souvent un greffon "à critères étendus" (provenant d'un donneur marginal), présentant des lésions chroniques, la vasoconstriction intra-rénale induite par l'ICN pourrait plus facilement évoluer vers des lésions irréversibles dans le cadre d'une ischémie -reperfusion inhérente au greffon lui-même. A 1 an après la transplantation la réintroduction des CNI à doses minimisées ne pouvait que modérément altérer la fonction rénale permettant de les maintenir à long terme.

Le but de cette étude est de démontrer la faisabilité de cette stratégie de traitement transitoire (de 3 à 12 mois post-transplantation) chez des patients présentant une mauvaise fonction à 3 mois.

A partir de 3 mois post-transplantation, les patients recevront pendant 9 mois (phase 1) un traitement par bélatacept permettant d'arrêter les CNI. Puis la CNI sera réintroduite (phase 2) avec une période de suivi de 6 mois qui permettra de juger de la faisabilité de cette stratégie.

Le bélatacept est la seule biothérapie introduite avec succès en transplantation. Mais ce traitement, du fait des limitations posées, n'a pas encore trouvé de place définitive. Notre projet est d'étudier une question pratique : les investigateurs peuvent-ils arrêter le bélatacept après l'avoir introduit précocement dans le cadre d'un dysfonctionnement précoce tout en préservant les bénéfices. L'apport décisif de cette étude serait de prouver le concept d'un traitement transitoire par bélatacept qui n'a pas été rapporté. Les conséquences médico-économiques seraient majeures, le coût d'un traitement au long cours par bélatacept, notamment du fait de son administration en milieu hospitalier, étant bien supérieur à celui d'un traitement conventionnel.

Un objectif secondaire est de mesurer par cytométrie en flux l'évolution de la quantité absolue et relative de lymphocytes T régulateurs. En effet, l'effet négatif du bélatacept sur cette population lymphocytaire essentielle reste très controversé.