Truvada 用于 HIV 暴露前预防的研究使用每日直接观察疗法来观察 Truvada 与激素疗法之间的潜在相互作用 (I-BrEATHe)

背景 TRIUMPH 研究，或跨性别研究知情社区联合起来预防艾滋病毒，是一项新研究，旨在响应针对跨性别社区的文化相关社区主导的暴露前预防 (PrEP) 计划的迫切需求，尤其是为受艾滋病毒流行影响最严重的有色人种跨性别女性。 TRIUMPH 研究将努力确定最有效的 PrEP 服务提供策略，该策略考虑到跨性别社区在医疗保健系统中遇到的特定促进因素和障碍。 迄今为止，在未考虑跨性别女性独特的社会文化背景的情况下，将纳入 HIV 预防研究的跨性别女性归入更大的男男性行为者 (MSM) 集合。 TRIUMPH 研究还将包括变性男性和各种变性社区的其他成员。 TRIUMPH 项目的目标是确定最佳方法，以安全有效地向跨性别社区提供 PrEP，同时实现最高水平的依从性。

PrEP 是迄今为止开发和测试的最新和最有前途的生物医学 HIV 预防干预措施。 PrEP 的第一项临床试验（'iPrEx' 或 iniciativa Profilaxis Pre-Exposición）包括感染 HIV 风险较高的 MSM 和变性女性，并发现每天口服 Truvada PrEP 有意向地将感染 HIV 的风险降低了 44%治疗依据。 然而，Deutsch 等人对 iPrEx 数据进行的子分析发现，在研究中的一小部分变性女性中，意向治疗的有效性为零。 进一步分析显示，iPrEx 中使用激素的跨性别女性亚组比未使用激素的跨性别女性更不可能具有保护性药物水平（OR 0.14，p<0.001）。 目前尚不清楚这种差异本质上是行为（较少药物摄取）还是生物医学（药物-药物相互作用），还是由于这些因素的某种组合，因为缺乏药代动力学 (PK) 研究来测试跨性激素之间的相互作用疗法 (HT) 和 TDF/FTC，Truvada 的活性成分。 虽然有口服避孕药和 TDF 之间的全身药物相互作用的研究，但没有对 FTC 进行过此类研究，也没有对性别肯定 HT 进行过研究，这在几个方面不同于激素避孕药。 尚未研究跨性别女性与用于性别肯定激素治疗的生物同质性 17-β 雌二醇的药物相互作用。

抗逆转录病毒药物和变性激素之间的相互作用，或 I-BrEATHe 研究，是 TRIUMPH 研究的子研究。 I-BrEATHe 将解决 TRIUMPH 研究的次要目标之一，即评估跨性别 HT 和每日口服 FTC/TDF 之间的药代动力学药物相互作用。

鉴于迄今为止没有专门招募跨性别男性的 PrEP 研究，或研究过男性化 HT 和 FTC/TDF 之间的相互作用，I-BrEATHe 将招募跨性别女性和男性。 跨性别男性报告在阴道和肛门（范围 26-60%）没有安全套的情况下性融洽，表现出性传播感染 (STI) 传播和意外怀孕的模式。 变性男性还报告说使用性来进行性别确认。 小型便利样本显示 HIV 流行率在 2-5% 之间。 迄今为止，还没有专门针对跨性别男性的计划或 PrEP 建议。

以往 PrEP 临床研究概览 已经对 Truvada PrEP 进行了大量试验，包括几个示范项目。 虽然没有证据表明 TDF/FTC 与常用的女性化或男性化激素方案相互作用，并且来自抗逆转录病毒 (ARV) 与激素避孕药相互作用研究的证据令人放心，但迄今为止还没有对这些相互作用进行直接研究。

我们的团队领导了迄今为止 iPrEx 随机对照试验 (RCT) 数据以及开放标签扩展 (OLE) 研究的唯一跨性别特定子分析，其中包括定期干血斑 (DBS) 药物水平监测。 在 iPrEx 中，性别认同数据不是使用当前的最佳实践（“两步法”）收集的，这使得跨性别参与者在这个跨国、多文化和多语言试验中的识别变得困难。 由于所有 iPrEx 参与者在出生时都被指定为男性，因此构建了一个由 339/2499 名参与者（占总样本的 14%）组成的跨性别亚组，其中 29 名 (1%) 被认定为女性，296 名 (12%) 被认定为“反式”，还有 14 名 (1%) 报告使用了女性化激素。 没有人接受过确认性别的生殖器手术。 与 MSM 相比，跨性别女性更频繁地报告在过去 3 个月内发生过性交易、接受性肛交或不使用安全套或超过 5 个伴侣。 排除那些同时使用女性化激素的男性身份的人，跨性别和女性身份的参与者不太可能在 RCT 的随机测试中检测到 TDF 水平（OR=0.39， 95% CI = 0.16 至 0.96，p=0.04）。 虽然 PrEP 在意向性治疗的基础上对跨性别女性没有效果，但血清转化的跨性别参与者在 HIV 诊断时没有可检测到的药物水平。 与 OLE 中的 MSM 相比，跨性别参与者获得保护性药物浓度的时间更短（17% 对 35%，p<0.001），并且不太可能具有指示 > 3 片/周的浓度（OR 0.71，95% CI 0.49 至1.03，p=0.07）。 在 OLE 期间发生血清转化的两名跨性别女性中，DBS 中的药物水平均低于 350 fmol/冲床，该水平与血清​​转化时每周服用 2 片药片相关。 如果跨性别女性使用女性化激素，则浓度较低的可能性更大。

在迄今为止进行的 7 项 Truvada PrEP 艾滋病毒预防临床试验中，iPrEx 是唯一一项确认招募了跨性别女性的试验。 没有对变性男性进行临床研究或示范项目。

研究理由 在 iPrEx 研究中报告使用女性化激素的跨性别女性中 FTC/TDF 的浓度特别低，这可能反映出较少使用 PrEP 或药物相互作用，这一事实引起了人们的高度关注，因为人们担心性别肯定激素疗法的 PrEP 是跨性别女性接受 PrEP 的主要障碍。 虽然跨性别男性作为一个群体也被证明感染 HIV 的风险较高，但没有关于跨性别男性使用 PrEP 和药物水平的信息，因为他们从未被正式纳入 PrEP 研究。 因此，没有关于睾酮对 FTC/TDF 药物浓度潜在影响的数据。 FTC/TDF 药物浓度已成为 PrEP 试验中保护作用的强相关因素，占试验之间和试验中个体参与者之间 PrEP 益处变化的大部分。 例如，虽然口服 FTC/TDF PrEP 在 iPrEx 中基于意向治疗有 44% 的疗效，但在血液中可检测到药物的患者中，保护效果超过 90%，而在血液中未检测到药物的患者中，保护效果可忽略不计。

使用直接观察疗法 (DOT) 对 PrEP 代谢物浓度与女性化和男性化激素相关的 I-BrEATHe 药代动力学研究将允许确定这些药物之间是否存在相互作用。 I-BrEATHe 还提供了将跨性别男性纳入 PrEP 研究的机会。 尽管跨性别男性感染 HIV 的风险可能低于跨性别女性，但必须解决缺乏有关跨性别男性使用 PrEP 的可用数据的问题。 I-BrEATHe 将招募同等数量的使用雌二醇加螺内酯（最常见的 HT 方案）的跨性别女性和使用睾酮的跨性别男性。 主要目的是测量 TDF/FTC、替诺福韦二磷酸 (TFV-DP) 和恩曲他滨三磷酸 (FTC-TP) 的细胞内活性代谢物，在视频观察 1、2、3 和 4 周后收集的 DBS 水平Truvada 用于 PrEP 每日给药，并将接受 HT 的两组中的药物水平与之前在 MSM 中获得的 DBS 药物水平数据进行比较。

用于 PrEP 的口服 Truvada 的风险/收益评估自 2012 年以来已获得 FDA 批准。 目前，有大量证据支持在未感染 HIV-1 的异性恋生物男性和女性以及男男性行为者中使用每日口服 FTC/TDF 来预防 HIV。 已确定未感染 HIV 的个体每日口服 FTC/TDF 的毒性和耐受性。 在使用 PrEP 的头几周可能出现的副作用——恶心、腹部绞痛、呕吐、头晕、头痛和疲劳通常会在不中断治疗的情况下消失（有关更多详细信息，请参阅 Truvada 处方信息）。 经验丰富的 PrEP 提供者可以有效地管理已知的潜在风险。 参加本研究的参与者将在已建立的 PrEP 诊所范围内获得用于 PrEP 的 Truvada，并将受益于训练有素的工作人员的专业知识。 可能易受 FTC/TDF 肾毒性影响的个体（根据肌酐清除率测量（参见排除标准）确定）将不会被纳入研究。 Truvada 使用的长期影响（如骨密度下降或肾功能障碍）不太可能在这项短期研究过程中发生在其他方面健康的参与者身上。 临床医生每周会见参与者，并立即处理任何不良事件，此外，参与者每天都会通过电话与研究人员互动，提供解决任何问题或疑虑的机会。 此外，与研究人员的日常互动将为依从性提供支持。 在抗逆转录病毒和激素治疗管理方面具有专业知识的训练有素的提供者将减轻对性别肯定激素疗法和 PrEP 相结合的风险的担忧。 这些事项的指南将由加州大学旧金山跨性别健康卓越中心提供。

研究目标 主要目标 评估跨性别女性和跨性别男性每日口服 FTC/TDF 的药代动力学，并确定与历史对照相比，使用激素治疗的跨性别女性和使用睾酮的跨性别男性的 FTC/TDF 药物浓度是否较低在非跨性别 MSM 中。

次要目标 确定每日口服 FTC/TDF 是否与跨性别女性和跨性别男性的不良事件 (AE) 发生率与非跨性别 MSM 的历史对照相比具有可比性。

研究设计 研究概述 这是一项每日口服特鲁瓦达的单中心药代动力学研究，采用以下 FDA 批准剂量的一片片，其中含有 200 毫克恩曲他滨 (FTC) 和 300 毫克富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF)，使用每日直接观察治疗（点）。

该研究将包括 48 名参与者，将分为两组：一组将包括 24 名目前将其性别认同描述为“女性”或“变性女性”或其他跨性别谱系身份的参与者，第二组将招募 24 名参与者识别为“男人”或“变性人”，或其他跨男性身份。

每位参与者将通过视频通话或在研究访问时在 DOT 中服用单次每日剂量的研究药物，总研究持续时间为 28 至 30 天（4 周）。

HT（包括睾酮或雌二醇）药物水平的实验室评估将在入组时和使用研究药物 4 周后进行。 在参与者进行研究期间，将在 DBS 中每周监测研究药物水平。

将审查筛选数据以确定参与者资格。 符合所有纳入标准且不符合任何排除标准的参与者将被纳入研究。

将使用的治疗方案：

Truvada 采用以下 FDA 批准剂量的一片片，含有 200 mg 恩曲他滨和 300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯

参与者参与的总持续时间将长达 4 周，加上筛选访问和研究每日观察治疗之间的 28 天筛选窗口期。 研究的总持续时间预计为 9 -10 个月。

药物遗传学测试 药物遗传学 (PGx) 研究由于人群中的遗传因素导致的药物反应的变异性。 越来越多的证据表明，个体的遗传背景可能会影响药物的药代动力学（吸收、分布、代谢和消除）。 PGx 分析的目的是研究 I-BrEATHe 中遗传因素和 PK 测量之间的关系，例如，药物水平是否存在潜在的意外或无法解释的变化。 为 DBS 上的药物水平收集的血样可用于 DNA 提取和 PGx 评估。 将特别询问参与者是否愿意以知情同意书形式参与基因检测。