Studie van Truvada voor hiv-profylaxe vóór blootstelling met behulp van dagelijks direct waargenomen therapie om te kijken naar mogelijke interacties tussen Truvada en hormoontherapie (I-BrEATHe)

ACHTERGROND De TRIUMPH-studie, of trans Research-Informed communities United in the Mobilization for the Prevention of HIV, is een nieuwe studie die beantwoordt aan een dringende behoefte aan cultureel relevante door de gemeenschap geleide pre-exposure profylaxe (PrEP)-programma's voor transgendergemeenschappen, met name voor transvrouwen van kleur die het zwaarst getroffen zijn door de hiv-epidemie. De TRIUMPH-studie zal ernaar streven om de meest effectieve PrEP-dienstverleningsstrategieën te identificeren die rekening houden met de specifieke facilitators en barrières die transgendergemeenschappen tegenkomen in het gezondheidszorgsysteem. Tot op heden zijn transgendervrouwen die deelnamen aan onderzoeken naar hiv-preventie op één hoop gegooid in het grotere geheel van mannen die seks hebben met mannen (MSM) zonder rekening te houden met de unieke sociaal-culturele context van transgendervrouwen. De TRIUMPH-studie zal ook transgendermannen en andere leden van verschillende transgendergemeenschappen omvatten. Het doel van het TRIUMPH-project is om de beste methoden te identificeren om PrEP veilig en effectief aan transgendergemeenschappen te leveren en tegelijkertijd de hoogst mogelijke naleving te bereiken.

PrEP is de nieuwste en meest veelbelovende biomedische hiv-preventie-interventie die tot nu toe is ontwikkeld en getest. De eerste klinische proef met PrEP ('iPrEx' of iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) omvatte MSM en transgendervrouwen die een hoger risico liepen op HIV-infectie, en vond dat dagelijkse orale Truvada PrEP het risico op HIV-acquisitie verminderde met 44% met de intentie grondslag te behandelen. Een subanalyse van de iPrEx-gegevens, uitgevoerd door Deutsch et al., vond echter nul effectiviteit op basis van de intentie om te behandelen bij de kleine subgroep van transvrouwen in het onderzoek. Verdere analyses toonden aan dat de subgroep van transvrouwen in iPrEx die hormonen gebruikten minder vaak beschermende medicijnniveaus hadden dan transvrouwen die geen hormonen gebruikten (OR 0,14, p<0,001). Het is onduidelijk of dit verschil gedragsmatig (minder geneesmiddelopname) of biomedisch (geneesmiddel-geneesmiddelinteracties) van aard is, of het gevolg is van een combinatie van deze factoren, gezien het gebrek aan farmacokinetische (PK) onderzoeken die testen op interacties tussen geslachtshormonen. therapie (HT) en TDF/FTC, de actieve ingrediënten van Truvada. Hoewel er studies zijn naar systemische geneesmiddelinteracties tussen orale anticonceptiva en TDF, zijn dergelijke studies niet gedaan met FTC en zijn er geen studies gedaan met geslachtsbevestigende HT, die in verschillende opzichten verschilt van hormonale anticonceptie. Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties met bio-identieke 17-bèta-estradiol die wordt gebruikt voor geslachtsbevestigende hormoontherapie bij transgendervrouwen zijn niet onderzocht.

De interacties tussen antiretrovirale middelen en transgenderhormonen, of I-BrEATHe-onderzoek, is een subonderzoek van het TRIUMPH-onderzoek. I-BrEATHe zal een van de secundaire doelen van de TRIUMPH-studie behandelen, namelijk het beoordelen van de farmacokinetische interacties tussen geneesmiddelen tussen geslachten HT en dagelijkse orale FTC/TDF.

Aangezien er tot nu toe geen PrEP-onderzoeken zijn die specifiek trans-geïdentificeerde mannen hebben ingeschreven, of die hebben gekeken naar de interacties tussen vermannelijkende HT en FTC/TDF, zal I-BrEATHe zowel transgendervrouwen als mannen inschrijven. Transgender mannen rapporteren zowel vaginaal als anaal seksueel contact zonder condooms (bereik 26-60%), vertonen patronen van overdracht van seksueel overdraagbare aandoeningen (soa's) en ongewenste zwangerschappen. Transgendermannen melden ook het gebruik van seks voor genderbevestiging. Uit kleine gemakssteekproeven blijkt dat de hiv-prevalentie tussen de 2 en 5% ligt. Tot op heden zijn er geen specifieke programma's of PrEP-aanbevelingen voor transgender mannen.

Overzicht van eerdere klinische onderzoeken naar PrEP Er is een groot aantal onderzoeken uitgevoerd met Truvada PrEP, waaronder verschillende demonstratieprojecten. Hoewel er geen aanwijzingen zijn dat TDF/FTC interageert met veelgebruikte feminiserende of masculieniserende hormoonregimes, en bewijs uit onderzoeken naar antiretrovirale (ARV)-interacties met hormonale anticonceptiva geruststellend is, is er tot op heden geen direct onderzoek naar deze interacties uitgevoerd.

Ons team leidde tot nu toe de enige transspecifieke subanalyse van de gegevens van de iPrEx gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT), evenals de open-label extensiestudie (OLE), die periodieke monitoring van het geneesmiddelniveau met gedroogde bloedvlekken (DBS) omvatte. In iPrEx werden genderidentiteitsgegevens niet verzameld met behulp van de huidige best practices ("tweestaps"-methode), wat de identificatie van transgenderdeelnemers aan deze multinationale, multiculturele en meertalige studie bemoeilijkt. Aangezien alle iPrEx-deelnemers bij de geboorte mannelijk geslacht hadden gekregen, werd een transgender-subgroep van 339/2499 deelnemers (14% van de totale steekproef) samengesteld, bestaande uit de 29 (1%) die zich identificeerden als vrouw, 296 (12%) die zich identificeerden als "trans", en 14 (1%) die melding maakten van het gebruik van feminiserende hormonen. Geen van hen had een geslachtsbevestigende genitale operatie ondergaan. Vergeleken met MSM meldden transgendervrouwen vaker transactionele seks, receptieve anale gemeenschap zonder condoom of meer dan 5 partners in de afgelopen 3 maanden. Exclusief degenen met een mannelijke identiteit die ook feminiserende hormonen gebruikten, hadden trans- en vrouw-geïdentificeerde deelnemers minder kans op TDF-niveaus gedetecteerd bij willekeurige tests in de RCT (OR = 0,39, 95% BI = 0,16 tot 0,96, p=0,04). Hoewel er geen effectiviteit van PrEP was voor transgendervrouwen op een intention-to-treat-basis, had geen van de transgender-deelnemers die seroconverteerden detecteerbare medicijnniveaus op het moment van hiv-diagnose. In vergelijking met MSM in de OLE hadden transgenderdeelnemers minder tijd met beschermende medicijnconcentraties (17% versus 35%, p<0,001) en hadden ze minder kans op concentraties die > 3 tabletten/week aangaven (OR 0,71, 95% CI 0,49 tot 1,03, p=0,07). Van de twee transgendervrouwen die tijdens de OLE een seroconversie ondergingen, hadden beiden een geneesmiddelspiegel van minder dan 350 fmol/punch in DBS, het niveau geassocieerd met het gebruik van 2 tabletten per week op het moment van seroconversie. De lagere concentraties waren waarschijnlijker als de transgendervrouwen feminiserende hormonen gebruikten.

Van de 7 klinische onderzoeken naar Truvada PrEP voor hiv-preventie die tot nu toe zijn uitgevoerd, is iPrEx de enige met bevestigde inschrijving van transvrouwen. Er zijn geen klinische studies of demonstratieprojecten uitgevoerd met transgender mannen.

RATIONALE ONDERZOEK Het feit dat de concentraties van FTC/TDF bijzonder laag waren onder transgendervrouwen die het gebruik van feminiserende hormonen in het iPrEx-onderzoek rapporteerden, wat mogelijk een weerspiegeling is van minder PrEP-gebruik of een interactie tussen geneesmiddelen, is van groot belang gezien de bezorgdheid over de impact van PrEP over genderbevestigende hormoontherapie is de belangrijkste barrière voor het gebruik van PrEP onder transgendervrouwen. Hoewel is aangetoond dat transgendermannen als groep ook een verhoogd risico lopen op hiv-infectie, is er geen informatie over PrEP-gebruik en medicijnniveaus beschikbaar voor transgendermannen, aangezien ze nooit formeel zijn opgenomen in PrEP-onderzoek. Daarom zijn er geen gegevens over de mogelijke effecten van testosteron op FTC/TDF-geneesmiddelconcentraties. FTC/TDF-geneesmiddelconcentraties zijn naar voren gekomen als sterke correlaties van bescherming in PrEP-onderzoeken, die verantwoordelijk zijn voor het grootste deel van de variatie in PrEP-voordelen tussen onderzoeken en tussen individuele deelnemers aan onderzoeken. Terwijl orale FTC/TDF PrEP bijvoorbeeld 44% werkzaamheid had op een 'intention to treat'-basis in iPrEx, was het beschermende effect meer dan 90% bij degenen met detecteerbaar medicijn en verwaarloosbaar bij degenen zonder detecteerbaar medicijn in het bloed.

De I-BrEATHe farmacokinetische studie van PrEP-metabolietenconcentraties in associatie met feminiserende en mannelijk makende hormonen met behulp van direct waargenomen therapie (DOT) zal het mogelijk maken vast te stellen of er interacties tussen deze geneesmiddelen bestaan. I-BrEATHe biedt ook de mogelijkheid om transgendermannen te betrekken bij PrEP-onderzoek. Hoewel transgender mannen waarschijnlijk een lager risico lopen om HIV op te lopen dan transgender vrouwen, moet het gebrek aan beschikbare gegevens over het gebruik van PrEP bij transgender mannen worden verholpen. I-BrEATHe zal evenveel transgendervrouwen rekruteren die oestradiol plus spironolacton gebruiken (het meest gebruikelijke HT-regime) als transgendermannen die testosteron gebruiken. Het primaire doel is het meten van de intracellulaire actieve metabolieten van TDF/FTC, tenofovirdifosfaat (TFV-DP) en emtricitabinetrifosfaat (FTC-TP), niveaus in DBS verzameld na 1, 2, 3 en 4 weken video-observatie. Truvada voor dagelijkse dosering van PrEP en het vergelijken van medicijnniveaus in de twee groepen die HT kregen met eerder verkregen DBS-gegevens over medicijnniveaus in MSM.

Risico-batenanalyse Orale Truvada voor PrEP is sinds 2012 door de FDA goedgekeurd. Op dit moment is er overvloedig bewijs om het gebruik van dagelijkse orale FTC/TDF te ondersteunen bij HIV-1-niet-geïnfecteerde heteroseksuele biologische mannen en vrouwen, en mannen die seks hebben met mannen voor HIV-preventie. De toxiciteit en verdraagbaarheid van dagelijkse orale FTC/TDF bij niet met hiv geïnfecteerde personen zijn vastgesteld. Bijwerkingen die kunnen optreden in de eerste weken van PrEP-gebruik - misselijkheid, buikkrampen, braken, duizeligheid, hoofdpijn en vermoeidheid verdwijnen meestal zonder onderbreking van de behandeling (zie Truvada-voorschrijfinformatie voor meer informatie). Bekende potentiële risico's kunnen effectief worden beheerd door ervaren PrEP-aanbieders. Deelnemers die deelnemen aan deze studie zullen Truvada voor PrEP krijgen binnen de grenzen van een gevestigde PrEP-kliniek, en zullen profiteren van de expertise van getraind personeel. Personen die mogelijk gevoelig zijn voor het mogelijke nefrotoxische effect van FTC/TDF zoals bepaald door de meting van de creatinineklaring (zie uitsluitingscriteria) zullen niet worden opgenomen in het onderzoek. Langetermijneffecten van het gebruik van Truvada (zoals verlies van botdichtheid of nierdisfunctie) zullen waarschijnlijk niet optreden in de loop van dit korte onderzoek bij verder gezonde deelnemers. Deelnemers zullen wekelijks worden gezien door een clinicus, en elke bijwerking zal onmiddellijk worden aangepakt, daarnaast zullen deelnemers dagelijks telefonisch contact hebben met het onderzoekspersoneel, waardoor ze de gelegenheid krijgen om eventuele vragen of zorgen te bespreken. Bovendien zullen de dagelijkse interacties met studiepersoneel ondersteuning bieden voor therapietrouw. Bezorgdheid over de risico's van het combineren van geslachtsbevestigende hormoontherapie en PrEP zal worden weggenomen door getrainde aanbieders met expertise in het beheer van zowel antiretrovirale als hormoontherapie. Richtlijnen voor deze zaken zullen worden verstrekt door het University of California San Francisco Center of Excellence for Transgender Health.

STUDIEDOELSTELLINGEN Primaire doelstelling Het beoordelen van de farmacokinetiek voor dagelijkse orale FTC/TDF bij transgendervrouwen en transgendermannen, en om te bepalen of FTC/TDF-geneesmiddelconcentraties lager zijn bij transgendervrouwen die hormoontherapie gebruiken en bij transgendermannen die testosteron gebruiken in vergelijking met historische controles in niet-transgender MSM.

Secundaire doelstellingen Vaststellen of dagelijkse orale FTC/TDF gepaard gaat met vergelijkbare percentages ongewenste voorvallen (AE's) bij transgendervrouwen en transgendermannen in vergelijking met historische controles bij niet-transgender MSM.

STUDIEOPZET Overzicht van de studie Dit is een farmacokinetische studie in één centrum van dagelijkse orale Truvada bij de volgende door de FDA goedgekeurde dosis van één tablet met 200 mg emtricitabine (FTC) en 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) voor PrEP met dagelijkse direct waargenomen therapie ( PUNT).

De studie zal 48 deelnemers omvatten en zal in twee groepen worden verdeeld: een groep zal 24 deelnemers omvatten die momenteel hun genderidentiteit omschrijven als "vrouw" of "transgendervrouwen", of een andere transvrouwelijke spectrumidentiteit, en de tweede groep zal 24 deelnemers inschrijven die identificeren als "man" of "transgender man", of een andere transmasculiene spectrumidentiteit.

Elke deelnemer neemt een enkele dagelijkse dosis van het studiegeneesmiddel in DOT, uitgevoerd via videobellen of tijdens een studiebezoek, gedurende een totale studieduur van 28 tot 30 dagen (4 weken).

Laboratoriumevaluaties voor HT (inclusief testosteron of oestradiol) geneesmiddelniveaus zullen worden uitgevoerd bij inschrijving en na 4 weken op het onderzoeksgeneesmiddel. Tijdens de studie zullen de studiemedicatieniveaus wekelijks worden gecontroleerd in DBS.

Screeningsgegevens worden beoordeeld om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt. Deelnemers die aan alle inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria voldoen, worden in het onderzoek opgenomen.

Het behandelingsregime dat zal worden gebruikt:

Truvada in de volgende door de FDA goedgekeurde dosis van één tablet met 200 mg emtricitabine en 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat

De totale duur van de deelname van de deelnemer is maximaal 4 weken, plus de 28 dagen screeningperiode tussen het screeningbezoek en de dagelijks geobserveerde studietherapie. De totale duur van de studie zal naar verwachting 9 -10 maanden zijn.

Farmacogenetische tests Farmacogenetica (PGx) bestudeert de variabiliteit in geneesmiddelrespons als gevolg van erfelijke factoren in populaties. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de genetische achtergrond van een individu de farmacokinetiek (absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie) van geneesmiddelen kan beïnvloeden. Het doel van de PGx-analyses is het onderzoeken van een relatie tussen genetische factoren en PK-metingen in I-BrEATHe, bijvoorbeeld als er mogelijk een onverwachte of onverklaarbare variatie is in geneesmiddelniveaus. Bloedmonsters die zijn verzameld voor medicijnniveaus op DBS kunnen worden gebruikt voor DNA-extractie en PGx-beoordelingen. Deelnemers zullen specifiek worden gevraagd of ze willen deelnemen aan de genetische tests in het formulier voor geïnformeerde toestemming.