Studie zu Truvada zur HIV-Präexpositionsprophylaxe unter Verwendung einer täglich direkt beobachteten Therapie, um mögliche Wechselwirkungen zwischen Truvada und der Hormontherapie zu untersuchen (I-BrEATHe)

HINTERGRUND Die TRIUMPH-Studie („Trans Research-Informed Communities United in the Mobilization for the Prevention of HIV“) ist eine neue Studie, die auf den dringenden Bedarf an kulturell relevanten, von der Gemeinschaft geleiteten Programmen zur Präexpositionsprophylaxe (PrEP), insbesondere für Transgender-Gemeinschaften, reagiert für farbige Transfrauen, die am stärksten von der HIV-Epidemie betroffen sind. Ziel der TRIUMPH-Studie ist es, die wirksamsten Strategien zur Bereitstellung von PrEP-Diensten zu ermitteln, die die besonderen Erleichterungen und Hindernisse berücksichtigen, auf die Transgender-Gemeinschaften im Gesundheitssystem stoßen. Bisher wurden Transgender-Frauen, die in HIV-Präventionsstudien einbezogen wurden, in die größere Gruppe der Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), eingeordnet, ohne den einzigartigen soziokulturellen Kontext von Transgender-Frauen zu berücksichtigen. In die TRIUMPH-Studie werden auch Transgender-Männer und andere Mitglieder verschiedener Transgender-Gemeinschaften einbezogen. Das Ziel des TRIUMPH-Projekts besteht darin, die besten Methoden zu ermitteln, um PrEP sicher und effektiv in Transgender-Gemeinschaften bereitzustellen und gleichzeitig ein Höchstmaß an Adhärenz zu erreichen.

PrEP ist die neueste und vielversprechendste biomedizinische HIV-Präventionsmaßnahme, die bisher entwickelt und getestet wurde. Die erste klinische Studie zu PrEP („iPrEx“ oder iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) umfasste MSM- und Transgender-Frauen, die einem höheren Risiko für eine HIV-Infektion ausgesetzt waren, und ergab, dass die tägliche orale Einnahme von Truvada PrEP das Risiko einer HIV-Infektion absichtlich um 44 % senkte Grundlage behandeln. Allerdings ergab eine von Deutsch et al. durchgeführte Unteranalyse der iPrEx-Daten, dass die Wirksamkeit auf der Basis einer Behandlungsabsicht bei der kleinen Untergruppe der Transfrauen in der Studie null war. Weitere Analysen ergaben, dass die Untergruppe der Transfrauen in iPrEx, die Hormone einnahmen, mit geringerer Wahrscheinlichkeit schützende Arzneimittelspiegel aufwies als die Transfrauen, die keine Hormone einnahmen (OR 0,14, p<0,001). Es ist unklar, ob dieser Unterschied verhaltensbedingter (geringere Medikamentenaufnahme) oder biomedizinischer Natur (Wechselwirkungen zwischen Medikamenten) ist oder auf eine Kombination dieser Faktoren zurückzuführen ist, da es keine pharmakokinetischen (PK) Studien gibt, die Wechselwirkungen zwischen geschlechtsübergreifenden Hormonen testen Therapie (HT) und TDF/FTC, die Wirkstoffe von Truvada. Während es Studien zu systemischen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen oralen Kontrazeptiva und TDF gibt, wurden keine derartigen Studien mit FTC durchgeführt, und es wurden keine Studien mit geschlechtsbejahender HT durchgeführt, die sich in mehreren Punkten von der hormonellen Empfängnisverhütung unterscheidet. Arzneimittelwechselwirkungen mit bioidentischem 17-Beta-Östradiol, das zur geschlechtsbejahenden Hormontherapie bei Transgender-Frauen verwendet wird, wurden nicht untersucht.

Die „Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Transgender-Hormonen“ oder I-BrEATHe-Studie ist eine Teilstudie der TRIUMPH-Studie. I-BrEATHe wird sich mit einem der sekundären Ziele der TRIUMPH-Studie befassen, nämlich der Beurteilung der pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen geschlechtsübergreifender HT und täglicher oraler FTC/TDF.

Da es bisher keine PrEP-Studien gibt, die speziell Transgender-Männer einschlossen oder die Wechselwirkungen zwischen maskulinisierender HT und FTC/TDF untersucht haben, wird I-BrEATHe sowohl Transgender-Frauen als auch Transgender-Männer einschließen. Transgender-Männer berichten von sexuellem Kontakt ohne Kondome sowohl vaginal als auch anal (Bereich 26–60 %), weisen Muster der Übertragung sexuell übertragbarer Infektionen (STI) und ungewollter Schwangerschaften auf. Transgender-Männer berichten auch, dass sie Sex zur Bestätigung ihres Geschlechts nutzen. Kleine Stichproben zeigen, dass die HIV-Prävalenz zwischen 2 und 5 % liegt. Bisher gibt es keine spezifischen Programme oder PrEP-Empfehlungen für Transgender-Männer.

Überblick über frühere klinische Studien zu PrEP Es wurden zahlreiche Studien mit Truvada PrEP durchgeführt, darunter mehrere Demonstrationsprojekte. Zwar gibt es keine Hinweise darauf, dass TDF/FTC mit häufig verwendeten feminisierenden oder maskulinisierenden Hormontherapien interagiert, und die Ergebnisse aus Studien zu antiretroviralen (ARV) Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva sind beruhigend, doch wurde bisher keine direkte Studie zu diesen Wechselwirkungen durchgeführt.

Unser Team leitete die bislang einzige transspezifische Subanalyse der Daten der randomisierten kontrollierten iPrEx-Studie (RCT) sowie der offenen Erweiterungsstudie (OLE), die eine regelmäßige Überwachung des Arzneimittelspiegels im getrockneten Blutfleck (DBS) umfasste. In iPrEx wurden Daten zur Geschlechtsidentität nicht mithilfe aktueller Best Practices („zweistufige“ Methode) erfasst, was die Identifizierung von Transgender-Teilnehmern in dieser multinationalen, multikulturellen und mehrsprachigen Studie erschwert. Da allen iPrEx-Teilnehmern bei der Geburt das männliche Geschlecht zugewiesen wurde, wurde eine Transgender-Untergruppe von 339/2499 Teilnehmern (14 % der Gesamtstichprobe) gebildet, bestehend aus 29 (1 %) Personen, die sich als Frauen identifizierten, und 296 (12 %), die sich als Frauen identifizierten „trans“ und 14 (1 %), die über den Konsum feminisierender Hormone berichteten. Keiner hatte sich einer geschlechtsbejahenden Genitaloperation unterzogen. Im Vergleich zu MSM berichteten Transgender-Frauen häufiger über transaktionalen Sex, rezeptiven Analverkehr ohne Kondom oder mehr als 5 Partner in den letzten 3 Monaten. Mit Ausnahme derjenigen mit männlicher Identität, die auch feminisierende Hormone verwendeten, war die Wahrscheinlichkeit, dass bei zufälligen Tests im RCT TDF-Werte festgestellt wurden, bei transsexuellen und weiblich identifizierten Teilnehmern geringer (OR = 0,39, 95 %-KI = 0,16 bis 0,96, p = 0,04). Während es bei Transgender-Frauen auf Basis der Intention-to-Treat-Basis keine Wirksamkeit der PrEP gab, hatte keine der Transgender-Teilnehmerinnen, die serokonvertiert waren, zum Zeitpunkt der HIV-Diagnose nachweisbare Arzneimittelspiegel. Im Vergleich zu MSM im OLE hatten Transgender-Teilnehmer weniger Zeit mit schützenden Arzneimittelkonzentrationen (17 % vs. 35 %, p<0,001) und es war weniger wahrscheinlich, dass sie Konzentrationen aufwiesen, die auf > 3 Tabletten/Woche hindeuteten (OR 0,71, 95 %-KI 0,49 bis). 1,03, p=0,07). Von den beiden Transgender-Frauen, die während der OLE eine Serokonversion hatten, wiesen beide im DBS einen Medikamentenspiegel unter 350 fmol/Punch auf, der mit der Einnahme von 2 Tabletten pro Woche zum Zeitpunkt der Serokonversion einherging. Die niedrigeren Konzentrationen waren wahrscheinlicher, wenn die Transgender-Frauen feminisierende Hormone verwendeten.

Von den bisher sieben klinischen Studien zu Truvada PrEP zur HIV-Prävention ist iPrEx die einzige mit bestätigter Teilnahme von Transfrauen. Es wurden keine klinischen Studien oder Demonstrationsprojekte mit Transgender-Männern durchgeführt.

BEGRÜNDUNG DER STUDIE Die Tatsache, dass die Konzentrationen von FTC/TDF besonders niedrig bei Transgender-Frauen waren, die in der iPrEx-Studie über den Konsum feminisierender Hormone berichteten, was auf einen geringeren PrEP-Konsum oder eine Arzneimittelwechselwirkung zurückzuführen sein könnte, ist angesichts der Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen von großem Interesse PrEP im Rahmen einer geschlechtsbejahenden Hormontherapie ist das Haupthindernis für die Einführung von PrEP bei Transgender-Frauen. Während Transgender-Männer als Gruppe nachweislich ebenfalls einem erhöhten Risiko für eine HIV-Infektion ausgesetzt sind, liegen für Transgender-Männer keine Informationen über den PrEP-Konsum und die Drogenkonzentration vor, da sie nie offiziell in die PrEP-Forschung einbezogen wurden. Daher liegen keine Daten zu den möglichen Auswirkungen von Testosteron auf die Konzentrationen von FTC/TDF-Arzneimitteln vor. FTC/TDF-Arzneimittelkonzentrationen haben sich in PrEP-Studien als starke Korrelate des Schutzes erwiesen und sind für den Großteil der Unterschiede im PrEP-Vorteil zwischen Studien und einzelnen Studienteilnehmern verantwortlich. Während zum Beispiel die orale FTC/TDF-PrEP bei iPrEx eine Wirksamkeit von 44 % auf Basis einer Behandlungsabsicht aufwies, betrug die Schutzwirkung mehr als 90 % bei Patienten mit nachweisbarem Medikament und war vernachlässigbar bei Patienten ohne nachweisbares Medikament im Blut.

Die pharmakokinetische I-BrEATHe-Studie der PrEP-Metabolitenkonzentrationen in Verbindung mit feminisierenden und maskulinisierenden Hormonen unter Verwendung einer direkt beobachteten Therapie (DOT) wird es ermöglichen, festzustellen, ob Wechselwirkungen zwischen diesen Arzneimitteln bestehen. I-BrEATHe bietet auch die Möglichkeit, Transgender-Männer in die PrEP-Forschung einzubeziehen. Obwohl bei Transgender-Männern das Risiko einer HIV-Infektion wahrscheinlich geringer ist als bei Transgender-Frauen, muss der Mangel an verfügbaren Daten zum Einsatz von PrEP bei Transgender-Männern behoben werden. I-BrEATHe wird die gleiche Anzahl von Transgender-Frauen rekrutieren, die Östradiol plus Spironolacton (das häufigste HT-Regime) verwenden, und Transgender-Männer, die Testosteron verwenden. Das Hauptziel wird darin bestehen, die intrazellulären aktiven Metaboliten von TDF/FTC, Tenofovirdiphosphat (TFV-DP) und Emtricitabintriphosphat (FTC-TP) zu messen, wobei die Spiegel in DBS nach 1, 2, 3 und 4 Wochen Videobeobachtung gesammelt wurden Truvada für die tägliche PrEP-Dosierung und Vergleich der Arzneimittelspiegel in den beiden Gruppen, die HT erhalten, mit zuvor erfassten DBS-Arzneimittelspiegeldaten bei MSM.

Risiko-/Nutzenbewertung: Orales Truvada für PrEP ist seit 2012 von der FDA zugelassen. Derzeit gibt es zahlreiche Beweise, die den Einsatz von täglich oralem FTC/TDF bei nicht mit HIV-1 infizierten heterosexuellen biologischen Männern und Frauen sowie Männern, die Sex mit Männern haben, zur HIV-Prävention unterstützen. Die Toxizität und Verträglichkeit von täglich oral verabreichtem FTC/TDF bei nicht HIV-infizierten Personen wurde nachgewiesen. Nebenwirkungen, die in den ersten Wochen der PrEP-Anwendung auftreten können – Übelkeit, Bauchkrämpfe, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen und Müdigkeit – verschwinden normalerweise ohne Unterbrechung der Behandlung (weitere Einzelheiten finden Sie in den Verschreibungsinformationen zu Truvada). Bekannte potenzielle Risiken können von erfahrenen PrEP-Anbietern effektiv gemanagt werden. Den an dieser Studie teilnehmenden Teilnehmern wird Truvada für die PrEP im Rahmen einer etablierten PrEP-Klinik zur Verfügung gestellt und sie profitieren von der Fachkenntnis des geschulten Personals. Personen, die möglicherweise anfällig für die mögliche nephrotoxische Wirkung von FTC/TDF sind, wie durch die Messung der Kreatinin-Clearance bestimmt (siehe Ausschlusskriterien), werden nicht in die Studie aufgenommen. Es ist unwahrscheinlich, dass im Verlauf dieser Kurzstudie bei ansonsten gesunden Teilnehmern langfristige Auswirkungen der Anwendung von Truvada (z. B. Verlust der Knochendichte oder Nierenfunktionsstörung) auftreten. Die Teilnehmer werden wöchentlich von einem Arzt untersucht und etwaige unerwünschte Ereignisse werden sofort behandelt. Darüber hinaus werden die Teilnehmer täglich per Telefon mit dem Studienpersonal interagieren und so die Möglichkeit haben, Fragen oder Bedenken anzusprechen. Darüber hinaus wird die tägliche Interaktion mit dem Studienpersonal die Einhaltung unterstützen. Bedenken hinsichtlich der Risiken einer Kombination von geschlechtsbejahender Hormontherapie und PrEP werden durch geschulte Anbieter mit Fachkenntnissen im Management sowohl der antiretroviralen als auch der Hormontherapie ausgeräumt. Leitlinien zu diesen Themen werden vom Center of Excellence for Transgender Health der University of California San Francisco bereitgestellt.

STUDIENZIELE Hauptziel: Beurteilung der Pharmakokinetik für tägliches orales FTC/TDF bei Transgender-Frauen und Transgender-Männern und Bestimmung, ob die FTC/TDF-Arzneimittelkonzentrationen bei Transgender-Frauen, die eine Hormontherapie anwenden, und bei Transgender-Männern, die Testosteron verwenden, im Vergleich zu historischen Kontrollen niedriger sind im Nicht-Transgender-MSM.

Sekundäre Ziele Um festzustellen, ob tägliches orales FTC/TDF mit vergleichbaren Raten unerwünschter Ereignisse (UE) bei Transgender-Frauen und Transgender-Männern im Vergleich zu historischen Kontrollen bei Nicht-Transgender-MSM verbunden ist.

STUDIENDESIGN Studienübersicht Dies ist eine pharmakokinetische Einzelzentrumsstudie mit täglich oralem Truvada in der folgenden von der FDA zugelassenen Dosis einer Tablette mit 200 mg Emtricitabin (FTC) und 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) für PrEP unter täglicher direkt beobachteter Therapie ( PUNKT).

An der Studie werden 48 Teilnehmer teilnehmen, die in zwei Gruppen eingeteilt werden: Eine Gruppe umfasst 24 Teilnehmer, die ihre Geschlechtsidentität derzeit als „Frau“ oder „Transgender-Frauen“ oder eine andere transfeminine Spektrumsidentität beschreiben, und die zweite Gruppe umfasst 24 Teilnehmer, die sich als „Mann“ oder „Transgender-Mann“ oder als eine andere Identität im transmaskulinen Spektrum identifizieren.

Jeder Teilnehmer nimmt eine einzelne Tagesdosis des Studienmedikaments im DOT ein, entweder per Videoanruf oder beim Studienbesuch, über eine Gesamtstudiendauer von 28 bis 30 Tagen (4 Wochen).

Laboruntersuchungen der HT-Arzneimittelspiegel (einschließlich Testosteron oder Östradiol) werden bei der Einschreibung und nach 4 Wochen Einnahme des Studienmedikaments durchgeführt. Die Konzentration der Studienmedikamente wird wöchentlich im DBS überwacht, während die Teilnehmer an der Studie teilnehmen.

Die Screening-Daten werden überprüft, um die Teilnahmeberechtigung zu bestimmen. Teilnehmer, die alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen.

Das anzuwendende Behandlungsschema:

Truvada in der folgenden von der FDA zugelassenen Dosis von einer Tablette, die 200 mg Emtricitabin und 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat enthält

Die Gesamtdauer der Teilnahme der Teilnehmer beträgt bis zu 4 Wochen, zuzüglich der 28 Tage des Screening-Fensters zwischen dem Screening-Besuch und der während der Studie täglich beobachteten Therapie. Die Gesamtdauer der Studie wird voraussichtlich 9 bis 10 Monate betragen.

Pharmakogenetische Tests Die Pharmakogenetik (PGx) untersucht die Variabilität der Arzneimittelreaktion aufgrund erblicher Faktoren in Populationen. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass der genetische Hintergrund des Einzelnen die Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination) von Arzneimitteln beeinflussen kann. Das Ziel der PGx-Analysen besteht darin, einen Zusammenhang zwischen genetischen Faktoren und PK-Messungen in I-BrEATHe zu untersuchen, beispielsweise wenn es möglicherweise zu unerwarteten oder unerklärlichen Schwankungen der Arzneimittelspiegel kommt. Blutproben, die zur Bestimmung des Arzneimittelspiegels im DBS entnommen wurden, können zur DNA-Extraktion und zur PGx-Beurteilung verwendet werden. Die Teilnehmer werden im Einverständnisformular ausdrücklich gefragt, ob sie an den Gentests teilnehmen möchten.