Studie av Truvada för HIV-profylax före exponering med daglig direkt observerad terapi för att titta på potentiella interaktioner mellan Truvada och hormonterapi (I-BrEATHe)

BAKGRUND TRIUMPH-studien, eller trans Research-Informed communities United in the Mobilization for the Prevention of HIV, är en ny studie som svarar mot ett trängande behov av kulturellt relevanta samhällsledda pre-exponeringsprofylax (PrEP)-program för transpersoner, särskilt för färgade transkvinnor som är mest drabbade av hiv-epidemin. TRIUMPH-studien kommer att sträva efter att identifiera de mest effektiva PrEP-tjänstestrategierna som tar hänsyn till de särskilda facilitatorer och hinder som transpersoner möter i hälso- och sjukvården. Hittills har transsexuella kvinnor som ingår i hiv-förebyggande studier klumpats in i det större aggregatet av män som har sex med män (MSM) utan att ta hänsyn till det unika sociokulturella sammanhanget för transpersoner. TRIUMPH-studien kommer också att omfatta transpersoner och andra medlemmar av olika transpersoner. TRIUMPH-projektets mål är att identifiera de bästa metoderna för att leverera PrEP säkert och effektivt till transpersoner samtidigt som man uppnår högsta möjliga följsamhet.

PrEP är den nyaste och mest lovande biomedicinska HIV-förebyggande interventionen som ännu utvecklats och testats. Den första kliniska prövningen av PrEP ('iPrEx' eller iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) inkluderade MSM och transpersoner som löpte högre risk för HIV-infektion, och fann att daglig oral Truvada PrEP minskade risken för HIV-förvärv med 44 % på en avsikt att behandla grund. En delanalys av iPrEx-data utförd av Deutsch et al fann emellertid noll effektivitet på basis av avsikt att behandla bland den lilla undergruppen av transkvinnor i studien. Ytterligare analyser visade att undergruppen av transkvinnor i iPrEx som använde hormoner var mindre benägna att ha skyddande läkemedelsnivåer än de transkvinnor som inte fick hormoner (OR 0,14, p<0,001). Det är oklart om denna skillnad är beteendemässig (mindre läkemedelsupptag) eller biomedicinsk (läkemedelsinteraktioner) till sin natur, eller på grund av någon kombination av dessa faktorer, med tanke på bristen på farmakokinetiska (PK) studier som testar interaktioner mellan korskönade hormon terapi (HT) och TDF/FTC, de aktiva ingredienserna i Truvada. Även om det finns studier av systemiska läkemedelsinteraktioner mellan p-piller och TDF, har inga sådana studier gjorts med FTC, och inga studier har gjorts med könsbejakande HT, som skiljer sig från hormonell preventivmedel i flera avseenden. Läkemedels-läkemedelsinteraktioner med bioidentisk 17-beta-östradiol som används för könsbekräftande hormonbehandling bland transpersoner har inte studerats.

Interaktionerna mellan antiretrovirala medel och transsexuella hormoner, eller I-BREATHe-studien, är en delstudie av TRIUMPH-studien. I-BREATHe kommer att ta itu med ett av de sekundära syftena med TRIUMPH-studien som är att utvärdera de farmakokinetiska läkemedels-läkemedelsinteraktionerna mellan HT mellan kön och daglig oral FTC/TDF.

Med tanke på att det hittills inte finns några PrEP-studier som specifikt har registrerat transidentifierade män, eller som har tittat på interaktionerna mellan maskulinisering av HT och FTC/TDF, kommer I-BrEATHe att registrera både transpersoner och män. Transpersoner rapporterar sexuella relationer utan kondom både vaginalt och analt (intervall 26-60%), uppvisar mönster av sexuellt överförbara infektioner (STI) och oönskade graviditeter. Transgender män rapporterar också användning av sex för könsbekräftelse. Små bekvämlighetsprov visar att hiv-prevalensen är mellan 2-5%. Hittills finns det inga program eller PrEP-rekommendationer specifika för transpersoner.

Översikt över tidigare kliniska studier av PrEP Det har genomförts ett stort antal prövningar med Truvada PrEP, inklusive flera demonstrationsprojekt. Även om det inte finns några bevis som tyder på att TDF/FTC interagerar med vanliga feminiserande eller maskuliniserande hormonregimer, och bevis från studier av antiretrovirala (ARV) interaktioner med hormonella preventivmedel har varit lugnande, har ingen direkt studie av dessa interaktioner utförts hittills.

Vårt team ledde den enda transspecifika subanalysen hittills av data från iPrEx randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) samt studien med öppen märkning (OLE), som inkluderade periodisk övervakning av läkemedelsnivåer av torkad blodfläck (DBS). I iPrEx samlades inte könsidentitetsdata in med hjälp av nuvarande bästa praxis ("tvåstegsmetoden"), vilket gjorde det svårt att identifiera transpersoner i denna multinationella, mångkulturella och flerspråkiga prövning. Eftersom alla iPrEx-deltagare hade tilldelats manligt kön vid födseln, konstruerades en transpersoners undergrupp på 339/2499 deltagare (14 % av det totala urvalet) bestående av de 29 (1 %) som identifierade sig som kvinnor, 296 (12 %) som identifierade sig som "trans", och 14 (1%) som rapporterade användning av feminiserande hormoner. Ingen hade genomgått könsbejakande genitaloperation. Jämfört med MSM rapporterade transpersoner oftare transaktionssex, receptivt analt samlag utan kondom eller fler än 5 partners under de senaste 3 månaderna. Om man utesluter de med en manlig identitet som också använde feminiserande hormoner, var det mindre sannolikt att trans- och kvinnoidentifierade deltagare fick TDF-nivåer detekterade vid slumpmässiga tester i RCT (OR=0,39, 95 % CI = 0,16 till 0,96, p=0,04). Även om det inte fanns någon effektivitet av PrEP för transkönade kvinnor på en intention-to-treat-basis, hade ingen av de transpersoner som serokonverterade påvisbara läkemedelsnivåer vid tidpunkten för HIV-diagnosen. Jämfört med MSM i OLE hade transpersoner mindre tid med skyddande läkemedelskoncentrationer (17 % vs 35 %, p<0,001) och var mindre benägna att ha koncentrationer som indikerar > 3 tabletter/vecka (ELLER 0,71, 95 % KI 0,49 till 1,03, p=0,07). Av de två transsexuella kvinnor som serokonverterade under OLE hade båda läkemedelsnivåer under 350 fmol/punch i DBS, nivån associerad med användning av 2 tabletter per vecka vid tidpunkten för serokonversion. De lägre koncentrationerna var mer sannolika om de transsexuella kvinnorna använde feminiserande hormoner.

Av de sju kliniska prövningarna av Truvada PrEP för hiv-prevention som hittills genomförts, är iPrEx den enda med bekräftad registrering av transkvinnor. Inga kliniska studier eller demonstrationsprojekt genomfördes med transpersoner.

STUDIENS MOTIVERING Det faktum att koncentrationerna av FTC/TDF var särskilt låga bland transsexuella kvinnor som rapporterade användning av feminiserande hormoner i iPrEx-studien, vilket kan spegla mindre PrEP-användning eller en läkemedelsinteraktion, är av stort intresse med tanke på att oro över effekterna av PrEP om könsbejakande hormonbehandling är huvudbarriären för upptag av PrEP bland transpersoner. Även om transpersoner som grupp också har visat sig ha en förhöjd risk för HIV-infektion, finns ingen information om PrEP-användning och läkemedelsnivåer tillgänglig för transpersoner eftersom de aldrig formellt har inkluderats i PrEP-forskningen. Därför finns det inga data om de potentiella effekterna av testosteron på FTC/TDF-läkemedelskoncentrationer. FTC/TDF-läkemedelskoncentrationer har dykt upp som starka korrelat av skydd i PrEP-prövningar, vilket står för majoriteten av variationen i PrEP-fördelar över prövningar och mellan enskilda deltagare i prövningar. Till exempel, medan oral FTC/TDF PrEP hade 44 % effekt på intention-to-treat-basis i iPrEx, var den skyddande effekten mer än 90 % bland dem med påvisbart läkemedel och försumbar bland dem som inte hade något påvisbart läkemedel i blodet.

Den farmakokinetiska I-BREATHe-studien av PrEP-metaboliters koncentrationer i samband med feminiserande och maskuliniserande hormoner med användning av direkt observerad terapi (DOT) kommer att göra det möjligt att fastställa om interaktioner existerar mellan dessa läkemedel. I-BrEATHe ger också en möjlighet att inkludera transpersoner i PrEP-forskning. Även om transpersoner sannolikt löper lägre risk för hiv-förvärv än transpersoner, måste bristen på tillgängliga data om användning av PrEP hos transpersoner åtgärdas. I-BREATHe kommer att rekrytera lika många transpersoner som använder östradiol plus spironolakton (den vanligaste HT-kuren) och transpersoner som använder testosteron. Det primära syftet kommer att vara att mäta de intracellulära aktiva metaboliterna av TDF/FTC, tenofovirdifosfat (TFV-DP) och emtricitabintrifosfat (FTC-TP), nivåer i DBS insamlade efter 1, 2, 3 och 4 veckors videoobservation Truvada för PrEP daglig dosering, och jämför läkemedelsnivåer i de två grupperna som får HT med tidigare förvärvade DBS-läkemedelsnivåer i MSM.

Risk/nyttabedömning Oral Truvada för PrEP har godkänts av FDA sedan 2012. För närvarande finns det gott om bevis för att stödja användningen av daglig oral FTC/TDF hos HIV-1-oinfekterade heterosexuella biologiska män och kvinnor och män som har sex med män för att förebygga hiv. Toxiciteten och tolerabiliteten av daglig oral FTC/TDF hos HIV-oinfekterade individer har fastställts. Biverkningar som kan uppstå under de första veckorna av PrEP-användning - illamående, bukkramper, kräkningar, yrsel, huvudvärk och trötthet försvinner vanligtvis utan behandlingsavbrott (se Truvadas förskrivningsinformation för mer information). Kända potentiella risker kan hanteras effektivt av erfarna PrEP-leverantörer. Deltagare som är inskrivna i denna studie kommer att få Truvada för PrEP inom ramen för en etablerad PrEP-klinik och kommer att dra nytta av expertis från utbildad personal. Individer som kan vara mottagliga för den möjliga nefrotoxiska effekten av FTC/TDF som bestäms av måttet på kreatininclearance (se uteslutningskriterier) kommer inte att inkluderas i studien. Långtidseffekter av Truvada-användning (såsom bentäthet eller njurdysfunktion) kommer sannolikt inte att inträffa under loppet av denna korta studie hos annars friska deltagare. Deltagarna kommer att ses varje vecka av en läkare, och alla negativa händelser åtgärdas omedelbart, dessutom kommer deltagarna att interagera dagligen med studiepersonalen via telefon, vilket ger en möjlighet att ta itu med eventuella frågor eller funderingar. Dessutom kommer de dagliga interaktionerna med studiepersonalen att ge stöd för att följa. Oron för riskerna med att kombinera könsbejakande hormonbehandling och PrEP kommer att lindras av utbildade leverantörer med expertis inom hantering av både antiretroviral och hormonbehandling. Riktlinjer för dessa frågor kommer att tillhandahållas av University of California San Francisco Center of Excellence for Transgender Health.

STUDIENS MÅL Primärt mål Att bedöma farmakokinetiken för daglig oral FTC/TDF hos transpersoner och transpersoner, och att fastställa om FTC/TDF-läkemedelskoncentrationerna är lägre bland transpersoner som använder hormonbehandling och hos transpersoner som använder testosteron jämfört med historiska kontroller. i icke-transgender MSM.

Sekundära mål Att avgöra om daglig oral FTC/TDF är associerad med jämförbara frekvenser av biverkningar (AE) hos transpersoner och transpersoner jämfört med historiska kontroller i icke-transgender MSM.

STUDIEDESIGN Studieöversikt Detta är en farmakokinetisk studie med ett enda centrum av daglig oral Truvada vid följande FDA-godkända dos av en tablett innehållande 200 mg emtricitabin (FTC) och 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) för PrEP med daglig direkt observerad terapi ( PUNKT).

Studien kommer att omfatta 48 deltagare kommer att delas in i två grupper: en grupp kommer att inkludera 24 deltagare som för närvarande beskriver sin könsidentitet som "kvinna" eller "transgender kvinnor", eller annan transfeminin spektrum identitet, och den andra gruppen kommer att registrera 24 deltagare som identifiera sig som "man" eller "transgender man" eller annan transmaskulin spektrumidentitet.

Varje deltagare kommer att ta en enstaka daglig dos av studieläkemedlet i DOT utförd antingen via videosamtal eller vid studiebesök under en total studielängd på 28 till 30 dagar (4 veckor).

Laboratorieutvärderingar för HT (inklusive testosteron eller östradiol) läkemedelsnivåer kommer att utföras vid inskrivningen och efter 4 veckor på studieläkemedlet. Studieläkemedelsnivåer kommer att övervakas varje vecka i DBS medan deltagarna är på studie.

Screeningsdata kommer att granskas för att fastställa deltagarnas behörighet. Deltagare som uppfyller alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna kommer att ingå i studien.

Behandlingsregimen som kommer att användas:

Truvada vid följande FDA-godkända dos av en tablett innehållande 200 mg emtricitabin och 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat

Den totala varaktigheten av deltagarnas deltagande kommer att vara upp till 4 veckor, plus 28 dagars screeningsperiod mellan screeningbesök och den dagliga observerade terapin i studien. Studiens totala varaktighet förväntas vara 9-10 månader.

Farmakogenetisk testning Farmakogenetik (PGx) studerar variationen i läkemedelssvar på grund av ärftliga faktorer i populationer. Det finns allt fler bevis för att individens genetiska bakgrund kan påverka farmakokinetiken (absorption, distribution, metabolism och eliminering) av läkemedel. Målet med PGx-analyserna är att undersöka ett samband mellan genetiska faktorer och PK-mått i I-BREATHe, till exempel om det finns potentiella oväntade eller oförklarade variationer i läkemedelsnivåer. Blodprover som tagits för läkemedelsnivåer på DBS kan användas för DNA-extraktion och PGx-bedömningar. Deltagarna kommer att tillfrågas specifikt om de vill delta i den genetiska testningen i formuläret för informerat samtycke.