Studie přípravku Truvada pro profylaxi před expozicí HIV pomocí každodenní přímo pozorované terapie, aby se zjistily možné interakce mezi přípravkem Truvada a hormonální terapií (I-BrEATHe)

POZADÍ Studie TRIUMPH, neboli trans Research-Informed Communities United in the Mobilization for the Prevention of HIV, je nová studie reagující na naléhavou potřebu kulturně relevantních komunitně vedených programů preexpoziční profylaxe (PrEP) pro transgender komunity, zejména pro barevné trans ženy, které jsou nejvíce postiženy epidemií HIV. Studie TRIUMPH se bude snažit identifikovat nejúčinnější strategie poskytování služeb PrEP, které berou v úvahu konkrétní facilitátory a bariéry, se kterými se transgenderové komunity setkávají v systému zdravotní péče. K dnešnímu dni byly transgender ženy zahrnuté do studií prevence HIV zahrnuty do větší skupiny mužů, kteří mají sex s muži (MSM), aniž by se bral v úvahu jedinečný sociokulturní kontext transgender žen. Součástí studie TRIUMPH budou také transgender muži a další členové různých transgender komunit. Cílem projektu TRIUMPH je identifikovat nejlepší metody pro bezpečné a efektivní poskytování PrEP transgender komunitám při dosažení nejvyšší možné úrovně dodržování.

PrEP je nejnovější a nejslibnější biomedicínský preventivní zásah proti HIV, který byl dosud vyvinut a testován. První klinická studie PrEP („iPrEx“ nebo iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) zahrnovala MSM a transgender ženy, které byly vystaveny vyššímu riziku infekce HIV, a zjistila, že každodenní perorální podávání Truvada PrEP snížilo riziko získání HIV o 44 % záměrně. léčit základ. Dílčí analýza dat iPrEx, kterou provedli Deutsch et al, však zjistila nulovou účinnost na základě záměru léčit u malé podskupiny transženek ve studii. Další analýzy odhalily, že u podskupiny trans žen v iPrEx, které užívaly hormony, byla nižší pravděpodobnost, že budou mít ochranné hladiny léků, než u trans žen bez hormonů (OR 0,14, p<0,001). Není jasné, zda je tento rozdíl behaviorální (menší příjem léků) nebo biomedicínský (interakce lék-lék) nebo kvůli nějaké kombinaci těchto faktorů, vzhledem k nedostatku farmakokinetických (PK) studií testujících interakce mezi zkříženými pohlavními hormony terapie (HT) a TDF/FTC, aktivní složky přípravku Truvada. Zatímco existují studie systémových lékových interakcí mezi perorálními kontraceptivy a TDF, žádné takové studie nebyly provedeny s FTC a nebyly provedeny žádné studie s genderem potvrzujícím HT, která se od hormonální antikoncepce v několika ohledech liší. Interakce lék-lék s bioidentickým 17-beta estradiolem používaným pro hormonální terapii potvrzující pohlaví u transgender žen nebyly studovány.

Studie Interactions BEtween Antiretrovirals And Transgender Hormones neboli I-BrEATHe je dílčí studií studie TRIUMPH. I-BrEATHe se bude zabývat jedním ze sekundárních cílů studie TRIUMPH, kterým je posouzení farmakokinetických lékových interakcí mezi HT a denním perorálním FTC/TDF.

Vzhledem k tomu, že k dnešnímu dni neexistují žádné studie PrEP, které by specificky zařazovaly transidentifikované muže, nebo se zabývaly interakcemi mezi maskulinizujícím HT a FTC/TDF, I-BrEATHe zaregistruje transgender ženy i muže. Transgender muži uvádějí sexuální vztah bez kondomů jak vaginálně, tak análně (rozsah 26-60 %), vykazují vzorce přenosu sexuálně přenosných infekcí (STI) a nechtěná těhotenství. Transgender muži také hlásí používání sexu pro potvrzení pohlaví. Malé vzorky ukazují, že prevalence HIV se pohybuje mezi 2–5 %. K dnešnímu dni neexistují žádné programy nebo doporučení PrEP specifické pro transgender muže.

Přehled předchozích klinických studií PrEP S Truvada PrEP bylo provedeno velké množství studií, včetně několika demonstračních projektů. I když neexistují žádné důkazy, které by naznačovaly, že TDF/FTC interaguje s běžně používanými režimy feminizačních nebo maskulinizačních hormonů, a důkazy ze studií antiretrovirových (ARV) interakcí s hormonální antikoncepcí byly uklidňující, dosud nebyla provedena žádná přímá studie těchto interakcí.

Náš tým vedl dosud jedinou trans-specifickou subanalýzu dat z randomizované kontrolované studie (RCT) iPrEx a také z otevřené rozšířené studie (OLE), která zahrnovala pravidelné monitorování hladiny léku ze suchých krevních skvrn (DBS). V iPrEx nebyly údaje o genderové identitě shromažďovány pomocí současných osvědčených postupů (metoda „dvou kroků“), což ztěžuje identifikaci transgender účastníků v tomto mnohonárodním, multikulturním a mnohojazyčném testu. Protože všem účastníkům iPrEx bylo při narození přiděleno mužské pohlaví, byla vytvořena transgenderová podskupina 339/2499 účastníků (14 % z celkového vzorku) složená z 29 (1 %), kteří se identifikovali jako ženy, a 296 (12 %), kteří se identifikovali jako „trans“ a 14 (1 %), kteří uvedli užívání feminizačních hormonů. Žádný neprodělal operaci genitálií potvrzující pohlaví. Ve srovnání s MSM transgender ženy častěji uváděly transakční sex, receptivní anální styk bez kondomu nebo více než 5 partnerů za poslední 3 měsíce. S výjimkou těch s mužskou identitou, kteří také užívali feminizační hormony, bylo u trans- a žen identifikovaných účastníků méně pravděpodobné, že budou hladiny TDF zjištěny náhodným testováním v RCT (OR=0,39, 95% CI = 0,16 až 0,96, p = 0,04). Zatímco u transgender žen nebyla žádná účinnost PrEP na základě záměru léčit, žádná z transgender účastnic, které prošly sérokonverzí, neměla detekovatelné hladiny drog v době diagnózy HIV. Ve srovnání s MSM v OLE měli transgenderoví účastníci méně času s ochrannými koncentracemi léku (17 % vs. 35 %, p<0,001) a byla méně pravděpodobná, že budou mít koncentrace indikující > 3 tablety/týden (OR 0,71, 95% CI 0,49 až 1,03, p=0,07). Ze dvou transgender žen, které prodělaly sérokonverzi během OLE, měly obě hladiny léku pod 350 fmol/punč v DBS, což je hladina spojená s užíváním 2 tablet týdně v době sérokonverze. Nižší koncentrace byly pravděpodobnější, pokud transgender ženy užívaly feminizační hormony.

Ze 7 dosud provedených klinických studií Truvada PrEP pro prevenci HIV je iPrEx jedinou s potvrzenou účastí trans žen. Nebyly provedeny žádné klinické studie ani demonstrační projekty s transgender muži.

ODŮVODNĚNÍ STUDIE Skutečnost, že koncentrace FTC/TDF byly zvláště nízké u transgender žen, které ve studii iPrEx uváděly užívání feminizačních hormonů, což může odrážet menší užívání PrEP nebo lékovou interakci, je velmi zajímavá vzhledem k obavám z dopadu PrEP na hormonální terapii potvrzující pohlaví je hlavní bariérou pro příjem PrEP u transgender žen. I když se ukázalo, že transgender muži jako skupina jsou také vystaveni zvýšenému riziku infekce HIV, nejsou k dispozici žádné informace o užívání PrEP a hladinách drog pro transgender muže, protože nikdy nebyli formálně zahrnuti do výzkumu PrEP. Proto neexistují žádné údaje o potenciálních účincích testosteronu na koncentrace léčiva FTC/TDF. Koncentrace léčiva FTC/TDF se ukázaly jako silné koreláty ochrany ve studiích PrEP, což představuje většinu rozdílů v přínosech PrEP ve studiích a mezi jednotlivými účastníky ve studiích. Například zatímco perorální FTC/TDF PrEP mělo 44% účinnost na základě záměru léčit u iPrEx, ochranný účinek byl více než 90% u pacientů s detekovatelným lékem a zanedbatelný u těch, kteří neměli žádné detekovatelné lék v krvi.

Farmakokinetická studie I-BrEATHe koncentrací metabolitů PrEP ve spojení s feminizujícími a maskulinizačními hormony pomocí přímo pozorované terapie (DOT) umožní zjistit, zda mezi těmito léky existují interakce. I-BrEATHe také poskytuje příležitost zapojit transgender muže do výzkumu PrEP. Ačkoli transgender muži jsou pravděpodobně vystaveni nižšímu riziku získání HIV než transgender ženy, nedostatek dostupných údajů o použití PrEP u transgender mužů musí být napraven. I-BrEATHe získá stejný počet transgender žen, které užívají estradiol plus spironolakton (nejběžnější HT režim) a transgender mužů, kteří užívají testosteron. Primárním cílem bude měření intracelulárních aktivních metabolitů TDF/FTC, tenofovir difosfátu (TFV-DP) a emtricitabintrifosfátu (FTC-TP), hladiny v DBS odebrané po 1, 2, 3 a 4 týdnech pozorování na videu Truvada pro denní dávkování PrEP a porovnání hladin léku ve dvou skupinách dostávajících HT s dříve získanými údaji o hladinách léku DBS v MSM.

Posouzení rizik a přínosů Perorální přípravek Truvada pro PrEP je schválen FDA od roku 2012. V současné době existuje dostatek důkazů na podporu denního orálního podávání FTC/TDF u heterosexuálních biologických mužů a žen neinfikovaných HIV-1 a mužů, kteří mají sex s muži za účelem prevence HIV. Toxicita a snášenlivost denního perorálního FTC/TDF u HIV-neinfikovaných jedinců byla stanovena. Nežádoucí účinky, které se mohou objevit v prvních týdnech užívání PrEP - nevolnost, křeče v břiše, zvracení, závratě, bolest hlavy a únava obvykle odezní bez přerušení léčby (další podrobnosti viz Informace o předepisování přípravku Truvada). Známá potenciální rizika mohou být efektivně řízena zkušenými poskytovateli PrEP. Účastníkům zařazeným do této studie bude poskytnuta Truvada pro PrEP v rámci zavedené kliniky PrEP a budou těžit z odborných znalostí vyškoleného personálu. Jedinci, kteří mohou být citliví k možnému nefrotoxickému účinku FTC/TDF, jak je stanoveno měřením clearance kreatininu (viz kritéria vyloučení), nebudou do studie zařazeni. Dlouhodobý účinek užívání přípravku Truvada (jako je úbytek kostní denzity nebo dysfunkce ledvin) se v průběhu této krátké studie u jinak zdravých účastníků pravděpodobně neobjeví. Účastníci budou týdně sledováni klinickým lékařem a jakákoli nežádoucí příhoda bude okamžitě řešena, navíc účastníci budou denně komunikovat s personálem studie prostřednictvím telefonu, což jim poskytne příležitost odpovědět na jakékoli otázky nebo obavy. Denní interakce se studijním personálem navíc poskytne podporu pro dodržování. Obavy z rizik kombinace genderově potvrzující hormonální terapie a PrEP zmírní vyškolení poskytovatelé s odbornými znalostmi v managementu jak antiretrovirové, tak hormonální terapie. Pokyny pro tyto záležitosti poskytne Centrum excelence pro transgender zdraví University of California San Francisco.

CÍLE STUDIE Primární cíl Zhodnotit farmakokinetiku denního perorálního FTC/TDF u transgender žen a transgender mužů a určit, zda jsou koncentrace léku FTC/TDF nižší u transgender žen, které užívají hormonální terapii, au transgender mužů, kteří užívají testosteron, ve srovnání s historickými kontrolami v netransgenderovém MSM.

Sekundární cíle Zjistit, zda je denní perorální podávání FTC/TDF spojeno se srovnatelnou mírou nežádoucích účinků (AE) u transgender žen au transgender mužů ve srovnání s historickými kontrolami u netransgender MSM.

NÁVRH STUDIE Přehled studie Toto je jednocentrová farmakokinetická studie denního perorálního přípravku Truvada v následující dávce schválené FDA jedné tablety obsahující 200 mg emtricitabinu (FTC) a 300 mg tenofovir-disoproxyl-fumarátu (TDF) pro PrEP za použití denní přímo pozorované terapie ( TEČKA).

Studie bude zahrnovat 48 účastníků, kteří budou rozděleni do dvou skupin: jedna skupina bude zahrnovat 24 účastnic, které v současné době popisují svou genderovou identitu jako „žena“ nebo „transgender ženy“ nebo jinou identitu transfemininního spektra, a druhá skupina bude zahrnovat 24 účastníků, kteří identifikovat se jako "muž" nebo "transgender muž" nebo jiná identita transmužského spektra.

Každý účastník bude užívat jednu denní dávku studovaného léku v DOT provedené buď prostřednictvím videohovoru, nebo při studijní návštěvě, po celkovou dobu trvání studie 28 až 30 dní (4 týdny).

Laboratorní hodnocení hladin léčiva HT (včetně testosteronu nebo estradiolu) bude provedeno při zařazení a po 4 týdnech studovaného léčiva. Hladiny studovaného léku budou monitorovány týdně v DBS, zatímco účastníci jsou ve studii.

Údaje o screeningu budou přezkoumány, aby se určila způsobilost účastníků. Do studie budou zařazeni účastníci, kteří splňují všechna zařazovací kritéria a žádné z vylučovacích kritérií.

Léčebný režim, který bude použit:

Truvada v následující dávce schválené FDA v podobě jedné tablety obsahující 200 mg emtricitabinu a 300 mg tenofovir-disoproxyl-fumarátu

Celková doba účasti účastníka bude až 4 týdny, plus 28 dní období screeningového okna mezi screeningovou návštěvou a denní pozorovanou terapií studie. Celková délka studia se předpokládá 9-10 měsíců.

Farmakogenetické testování Farmakogenetika (PGx) studuje variabilitu lékové odpovědi v důsledku dědičných faktorů v populacích. Přibývá důkazů, že genetické pozadí jedince může ovlivnit farmakokinetiku (absorpci, distribuci, metabolismus a eliminaci) léků. Cílem analýz PGx je prozkoumat vztah mezi genetickými faktory a měřeními PK u I-BrEATHe, například pokud existuje potenciální neočekávaná nebo nevysvětlitelná změna hladin léčiva. Vzorky krve odebrané pro hladiny léčiva na DBS mohou být použity pro extrakci DNA a hodnocení PGx. Účastníci budou konkrétně dotázáni, zda se chtějí zúčastnit genetického testování ve formuláři informovaného souhlasu.