Studie av Truvada for HIV pre-eksponeringsprofylakse ved bruk av daglig direkte observert terapi for å se på potensielle interaksjoner mellom Truvada og hormonterapi (I-BrEATHe)

BAKGRUNN TRIUMPH-studien, eller trans Research-Informed communities United in the Mobilization for the Prevention of HIV, er en ny studie som svarer på et presserende behov for kulturelt relevante fellesskapsledede pre-eksponeringsprofylakse (PrEP)-programmer for transkjønnede samfunn, spesielt for fargede transkvinner som er mest berørt av HIV-epidemien. TRIUMPH-studien vil forsøke å identifisere de mest effektive PrEP-tjenestetilbudsstrategiene som tar hensyn til de spesielle tilretteleggerne og barrierene som transkjønnede samfunn møter i helsevesenet. Til dags dato har transkjønnede kvinner inkludert i HIV-forebyggende studier blitt samlet inn i den større samlingen av menn som har sex med menn (MSM) uten å ta hensyn til den unike sosiokulturelle konteksten til transkjønnede kvinner. TRIUMPH-studien vil også inkludere transkjønnede menn og andre medlemmer av ulike transkjønnede miljøer. TRIUMPH-prosjektets mål er å identifisere de beste metodene for å levere PrEP trygt og effektivt til transkjønnede samfunn samtidig som man oppnår høyest mulig etterlevelse.

PrEP er den nyeste og mest lovende biomedisinske HIV-forebyggende intervensjonen som ennå er utviklet og testet. Den første kliniske studien av PrEP ('iPrEx' eller iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) inkluderte MSM og transkjønnede kvinner som hadde høyere risiko for HIV-infeksjon, og fant at daglig oral Truvada PrEP reduserte risikoen for HIV-ervervelse med 44 % på en intensjon å behandle grunnlag. Imidlertid fant en underanalyse av iPrEx-dataene utført av Deutsch et al , null effektivitet på en intensjon om å behandle basis blant den lille undergruppen av transkvinner i studien. Ytterligere analyser viste at undergruppen av transkvinner i iPrEx som brukte hormoner hadde mindre sannsynlighet for å ha beskyttende medikamentnivåer enn de transkvinnene som ikke fikk hormoner (OR 0,14, p<0,001). Det er uklart om denne forskjellen er atferdsmessig (mindre medikamentopptak) eller biomedisinsk (legemiddel-legemiddelinteraksjoner) i naturen, eller på grunn av en kombinasjon av disse faktorene, gitt mangelen på farmakokinetiske (PK) studier som tester for interaksjoner mellom krysskjønnshormoner terapi (HT) og TDF/FTC, de aktive ingrediensene i Truvada. Mens det er studier av systemiske legemiddel-interaksjoner mellom p-piller og TDF, er det ikke gjort slike studier med FTC, og ingen studier er gjort med kjønnsbekreftende HT, som skiller seg fra hormonell prevensjon på flere måter. Legemiddelinteraksjoner med bioidentisk 17-beta østradiol brukt til kjønnsbekreftende hormonbehandling blant transkjønnede kvinner er ikke studert.

Interaksjonene mellom antiretrovirale midler og transkjønnede hormoner, eller I-BREATHe-studien, er en delstudie av TRIUMPH-studien. I-BREATHe vil ta for seg et av de sekundære målene til TRIUMPH-studien som er å vurdere de farmakokinetiske legemiddel-medikamentinteraksjonene mellom HT på tvers av kjønn og daglig oral FTC/TDF.

Gitt at det ikke er noen PrEP-studier til dags dato som spesifikt har registrert transidentifiserte menn, eller har sett på interaksjonene mellom maskulinisering av HT og FTC/TDF, vil I-BrEATHe registrere både transkjønnede kvinner og menn. Transkjønnede menn rapporterer om seksuell rapport uten kondom både vaginalt og analt (spredning 26-60%), viser mønstre av seksuelt overførbare infeksjoner (STI) og uønskede graviditeter. Transkjønnede menn rapporterer også bruk av sex for kjønnsbekreftelse. Små praktiske prøver viser at HIV-prevalensen er mellom 2-5 %. Til dags dato er det ingen programmer eller PrEP-anbefalinger spesifikke for transkjønnede menn.

Oversikt over tidligere kliniske studier av PrEP Det har vært utført et stort antall studier med Truvada PrEP, inkludert flere demonstrasjonsprosjekter. Selv om det ikke er noen bevis som tyder på at TDF/FTC interagerer med vanlige feminiserende eller maskuliniserende hormonregimer, og bevis fra studier av antiretrovirale (ARV) interaksjoner med hormonelle prevensjonsmidler har vært betryggende, har ingen direkte studier av disse interaksjonene blitt utført til dags dato.

Teamet vårt ledet den eneste transspesifikke underanalysen til dags dato av iPrEx-dataene for randomisert kontrollert studie (RCT) samt studien med åpen etikettutvidelse (OLE), som inkluderte periodisk overvåking av medikamentnivåer med tørkede blodflekker (DBS). I iPrEx ble ikke kjønnsidentitetsdata samlet inn ved å bruke gjeldende beste praksis ("to-trinns"-metoden), noe som gjorde identifiseringen av transkjønnede deltakere i denne multinasjonale, flerkulturelle og flerspråklige prøven vanskelig. Ettersom alle iPrEx-deltakere hadde blitt tildelt mannlig kjønn ved fødselen, ble det konstruert en transkjønnet undergruppe på 339/2499 deltakere (14 % av det totale utvalget) bestående av de 29 (1 %) som identifiserte seg som kvinner, 296 (12 %) som identifiserte seg som "trans", og 14 (1%) som rapporterte bruk av feminiserende hormoner. Ingen hadde gjennomgått kjønnsbekreftende kjønnskirurgi. Sammenlignet med MSM rapporterte transkjønnede kvinner oftere transaksjonssex, mottakelig analt samleie uten kondom eller mer enn 5 partnere de siste 3 månedene. Med unntak av de med en mannlig identitet som også brukte feminiserende hormoner, var det mindre sannsynlighet for at trans- og kvinneidentifiserte deltakere fikk TDF-nivåer påvist ved tilfeldig testing i RCT (OR=0,39, 95 % KI = 0,16 til 0,96, p=0,04). Selv om det ikke var noen effektivitet av PrEP for transkjønnede kvinner på en intensjon-til-behandling-basis, hadde ingen av de transkjønnede deltakerne som serokonverterte påviselige medikamentnivåer på tidspunktet for HIV-diagnosen. Sammenlignet med MSM i OLE, hadde transpersoner mindre tid med beskyttende legemiddelkonsentrasjoner (17 % vs 35 %, p<0,001) og hadde mindre sannsynlighet for konsentrasjoner som indikerer > 3 tabletter/uke (OR 0,71, 95 % KI 0,49 til 1,03, p=0,07). Av de to transkjønnede kvinnene som serokonverterte under OLE, hadde begge medikamentnivåer under 350 fmol/punch i DBS, nivået forbundet med bruk av 2 tabletter per uke på tidspunktet for serokonversjon. De lavere konsentrasjonene var mer sannsynlig hvis de transkjønnede kvinnene brukte feminiserende hormoner.

Av de 7 kliniske studiene av Truvada PrEP for HIV-forebygging som er utført til dags dato, er iPrEx den eneste med bekreftet registrering av transkvinner. Ingen kliniske studier eller demonstrasjonsprosjekter ble utført med transkjønnede menn.

STUDIEBEGRUNDELSE Det faktum at konsentrasjoner av FTC/TDF var spesielt lave blant transkjønnede kvinner som rapporterte bruk av feminiserende hormoner i iPrEx-studien, som kan reflektere mindre PrEP-bruk eller en medikament-interaksjon, er av stor interesse gitt at bekymringer om virkningen av PrEP om kjønnsbekreftende hormonbehandling er hovedbarrieren for opptak av PrEP blant transkjønnede kvinner. Mens transkjønnede menn som gruppe også har vist seg å ha økt risiko for HIV-infeksjon, er ingen informasjon om PrEP-bruk og medikamentnivåer tilgjengelig for transkjønnede menn siden de aldri har blitt formelt inkludert i PrEP-forskning. Derfor er det ingen data om potensielle effekter av testosteron på FTC/TDF-legemiddelkonsentrasjoner. FTC/TDF-legemiddelkonsentrasjoner har dukket opp som sterke korrelater av beskyttelse i PrEP-studier, og står for størstedelen av variasjonen i PrEP-fordeler på tvers av forsøk og på tvers av individuelle deltakere i forsøk. For eksempel, mens oral FTC/TDF PrEP hadde 44 % effekt på intensjon om å behandle basis i iPrEx, var den beskyttende effekten mer enn 90 % blant de med påvisbart medikament og ubetydelig blant de uten påvisbart medikament i blodet.

Den farmakokinetiske I-BREATHe-studien av konsentrasjoner av PrEP-metabolitter i forbindelse med feminiserende og maskuliniserende hormoner ved bruk av direkte observert terapi (DOT) vil tillate å fastslå om det eksisterer interaksjoner mellom disse legemidlene. I-BREATHe gir også en mulighet til å inkludere transkjønnede menn i PrEP-forskning. Selv om transkjønnede menn sannsynligvis har lavere risiko for HIV-ervervelse enn transkjønnede kvinner, må mangelen på tilgjengelige data om bruk av PrEP hos transkjønnede menn utbedres. I-BREATHe vil rekruttere like mange transkjønnede kvinner som bruker østradiol pluss spironolakton (den vanligste HT-kuren) og transkjønnede menn som bruker testosteron. Hovedmålet vil være å måle de intracellulære aktive metabolittene av TDF/FTC, tenofovirdifosfat (TFV-DP) og emtricitabintrifosfat (FTC-TP), nivåer i DBS samlet etter 1, 2, 3 og 4 ukers video-observasjon Truvada for PrEP daglig dosering, og sammenligning av medikamentnivåer i de to gruppene som mottar HT med tidligere ervervede DBS-legemiddelnivådata i MSM.

Risiko/nyttevurdering Oral Truvada for PrEP har vært godkjent av FDA siden 2012. På dette tidspunktet er det rikelig med bevis for å støtte bruken av daglig oral FTC/TDF hos HIV-1-uinfiserte heterofile biologiske menn og kvinner, og menn som har sex med menn for HIV-forebygging. Toksisiteten og toleransen til daglig oral FTC/TDF hos HIV-uinfiserte individer er fastslått. Bivirkninger som kan oppstå i de første ukene av PrEP-bruk -- kvalme, magekramper, oppkast, svimmelhet, hodepine og tretthet forsvinner vanligvis uten behandlingsavbrudd (se Truvada-reseptinformasjon for flere detaljer). Kjente potensielle risikoer kan effektivt håndteres av erfarne PrEP-leverandører. Deltakere som er registrert i denne studien vil få Truvada for PrEP innenfor rammen av en etablert PrEP-klinikk, og vil dra nytte av ekspertisen til opplært personale. Personer som kan være mottakelige for den mulige nefrotoksiske effekten av FTC/TDF, bestemt ved mål på kreatininclearance (se eksklusjonskriterier), vil ikke bli registrert i studien. Langtidseffekter av Truvada-bruk (som tap av bentetthet eller nyredysfunksjon) vil neppe oppstå i løpet av denne korte studien hos ellers friske deltakere. Deltakerne vil bli sett ukentlig av en kliniker, og enhver uønsket hendelse behandles umiddelbart, i tillegg vil deltakerne daglig samhandle med studiepersonell via telefon, noe som gir en mulighet til å ta opp eventuelle spørsmål eller bekymringer. I tillegg vil den daglige interaksjonen med studiepersonell gi støtte for tilslutning. Bekymringer om risiko ved å kombinere kjønnsbekreftende hormonbehandling og PrEP vil bli lindret av trente tilbydere med ekspertise på håndtering av både antiretroviral og hormonbehandling. Retningslinjer for disse sakene vil bli gitt av University of California San Francisco Center of Excellence for Transgender Health.

STUDIEMÅL Primært mål Å vurdere farmakokinetikken for daglig oral FTC/TDF hos transkjønnede kvinner og transkjønnede menn, og å fastslå om konsentrasjoner av FTC/TDF-medisiner er lavere blant transkjønnede kvinner som bruker hormonbehandling og hos transkjønnede menn som bruker testosteron sammenlignet med historiske kontroller. i ikke-transgender MSM.

Sekundære mål Å bestemme om daglig oral FTC/TDF er assosiert med sammenlignbare forekomster av uønskede hendelser (AE) hos transkjønnede kvinner og transkjønnede menn sammenlignet med historiske kontroller i ikke-transgender MSM.

STUDIEDESIGN Studieoversikt Dette er en enkeltsenter farmakokinetisk studie av daglig oral Truvada ved følgende FDA-godkjente dose av én tablett som inneholder 200 mg emtricitabin (FTC) og 300 mg tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) for PrEP ved bruk av daglig direkte observert terapi ( PUNKTUM).

Studien vil omfatte 48 deltakere vil bli delt inn i to grupper: en gruppe vil inkludere 24 deltakere som for øyeblikket beskriver sin kjønnsidentitet som "kvinne" eller "transkjønnede kvinner", eller annen transfeminin spektrum identitet, og den andre gruppen vil registrere 24 deltakere som identifisere seg som "mann" eller "transgender mann", eller annen transmaskulin spektrumidentitet.

Hver deltaker vil ta en enkelt daglig dose av studiemedikamentet i DOT utført enten via videosamtaler, eller ved studiebesøk, i en total studievarighet på 28 til 30 dager (4 uker).

Laboratorieevalueringer for HT (inkludert testosteron eller østradiol) medikamentnivåer vil bli utført ved påmelding og etter 4 uker på studiemedisin. Nivåer av studiemedikamenter vil bli overvåket ukentlig i DBS mens deltakerne er på studie.

Screeningsdata vil bli gjennomgått for å fastslå deltakerens kvalifisering. Deltakere som oppfyller alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene vil bli lagt inn i studien.

Behandlingsregimet som vil bli brukt:

Truvada ved følgende FDA-godkjente dose av en tablett som inneholder 200 mg emtricitabin og 300 mg tenofovirdisoproksilfumarat

Total varighet av deltakerdeltakelse vil være opptil 4 uker, pluss de 28 dagene med screeningsvinduperioden mellom screeningbesøk og daglig observert terapi i studien. Total varighet av studien forventes å være 9-10 måneder.

Farmakogenetisk testing Farmakogenetikk (PGx) studerer variasjonen i medikamentrespons på grunn av arvelige faktorer i populasjoner. Det er økende bevis på at individets genetiske bakgrunn kan påvirke farmakokinetikken (absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminering) av legemidler. Målet med PGx-analysene er å undersøke en sammenheng mellom genetiske faktorer og PK-mål i I-BREATHe, for eksempel hvis det er potensiell uventet eller uforklarlig variasjon i medikamentnivåer. Blodprøver samlet for medikamentnivåer på DBS kan brukes til DNA-ekstraksjon og PGx-vurderinger. Deltakerne vil bli spesifikt spurt om de ønsker å delta i gentestingen i skjemaet for informert samtykke.