A Truvada vizsgálata a HIV-expozíció előtti profilaxisban napi, közvetlenül megfigyelt terápia alkalmazásával a Truvada és a hormonterápia közötti lehetséges kölcsönhatások vizsgálatára (I-BrEATHe)

HÁTTÉR A TRIUMPH-tanulmány, vagyis a Transzkutató-informált közösségek Egyesülve a HIV-megelőzés Mobilizálásában egy új tanulmány, amely választ ad a kulturális szempontból releváns közösségvezérelt expozíció előtti profilaxis (PrEP) programok sürgető szükségletére a transznemű közösségek számára, különösen a HIV-járvány által leginkább érintett színes bőrű transznők számára. A TRIUMPH tanulmány arra törekszik, hogy azonosítsa a leghatékonyabb PrEP szolgáltatásnyújtási stratégiákat, amelyek figyelembe veszik azokat a sajátos facilitátorokat és akadályokat, amelyekkel a transznemű közösségek találkoznak az egészségügyi ellátórendszerben. A HIV prevenciós tanulmányokba bevont transznemű nőket a mai napig a férfiakkal szexuális kapcsolatot ápoló férfiak (MSM) nagyobb csoportjába sorolták, anélkül, hogy figyelembe vették volna a transznemű nők egyedi szociokulturális kontextusát. A TRIUMPH tanulmányban transznemű férfiak és különböző transznemű közösségek más tagjai is részt vesznek. A TRIUMPH projekt célja, hogy megtalálja a legjobb módszereket a PrEP biztonságos és hatékony eljuttatására a transznemű közösségek számára, miközben a lehető legmagasabb szintű ragaszkodást éri el.

A PrEP a legújabb és legígéretesebb, még kifejlesztett és tesztelt biomedicinális HIV-megelőzési beavatkozás. A PrEP („iPrEx” vagy iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) első klinikai vizsgálata olyan MSM-eket és transznemű nőket vont be, akiknél nagyobb volt a HIV-fertőzés kockázata, és megállapították, hogy a napi orális Truvada PrEP szándékosan 44%-kal csökkentette a HIV-fertőzés kockázatát. kezelni alapon. Az iPrEx adatok Deutsch és munkatársai által végzett részelemzése azonban nulla hatékonyságot talált a kezelési szándék alapján a vizsgálatban részt vevő transznők kis alcsoportjában. További elemzések kimutatták, hogy az iPrEx-ben részt vevő, hormonokat szedő transz nők alcsoportja kisebb valószínűséggel rendelkezett protektív gyógyszerszinttel, mint a hormonokat nem szedő transz nők (OR 0,14, p<0,001). Nem világos, hogy ez a különbség viselkedési (kevesebb gyógyszerfelvétel) vagy orvosbiológiai (gyógyszer-kölcsönhatások) természetű-e, vagy e tényezők valamilyen kombinációjából fakad, mivel hiányoznak a nemi hormonok közötti kölcsönhatásokat vizsgáló farmakokinetikai (PK) vizsgálatok. terápia (HT) és TDF/FTC, a Truvada hatóanyagai. Míg vannak tanulmányok az orális fogamzásgátlók és a TDF közötti szisztémás gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokról, az FTC-vel nem végeztek ilyen vizsgálatokat, és nem végeztek olyan vizsgálatokat sem, amelyek megerősítenék a HT-t, amely több szempontból is különbözik a hormonális fogamzásgátlástól. Nem vizsgálták a transznemű nők körében a nemet megerősítő hormonterápiában alkalmazott bioazonos 17-béta-ösztradiollal való gyógyszerkölcsönhatásokat.

Az Antiretrovirális szerek és a transznemű hormonok kölcsönhatásai, vagyis az I-BreATHE tanulmány a TRIUMPH tanulmány egyik altanulmánya. Az I-BrEATHe a TRIUMPH tanulmány egyik másodlagos céljával foglalkozik, amely a nemek közötti HT és a napi orális FTC/TDF farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatásainak felmérése.

Tekintettel arra, hogy a mai napig nem készültek olyan PrEP-vizsgálatok, amelyek kifejezetten transz-azonosított férfiakat vontak volna be, vagy amelyek a maszkulinizáló HT és az FTC/TDF közötti kölcsönhatásokat vizsgálták, az I-BrEATHe transznemű nőket és férfiakat egyaránt bevon. A transznemű férfiak óvszer nélküli szexuális kapcsolatról számolnak be mind vaginálisan, mind análisan (26-60%), a szexuális úton terjedő fertőzések (STI) terjedésének mintázatairól és a nem kívánt terhességről számolnak be. A transznemű férfiak is beszámolnak arról, hogy a szexet a nem megerősítésére használják. Kisebb minták azt mutatják, hogy a HIV prevalenciája 2-5% között van. A mai napig nincsenek kifejezetten transznemű férfiakra vonatkozó programok vagy PrEP ajánlások.

A PrEP korábbi klinikai tanulmányainak áttekintése A Truvada PrEP-vel számos kísérletet végeztek, köztük számos demonstrációs projektet. Bár nincs arra utaló bizonyíték, hogy a TDF/FTC kölcsönhatásba lépne az általánosan használt feminizáló vagy maszkulinizáló hormonkezelésekkel, és a hormonális fogamzásgátlókkal való antiretrovirális (ARV) interakciós vizsgálatokból származó bizonyítékok megnyugtatóak, a mai napig nem végeztek közvetlen vizsgálatot ezekről a kölcsönhatásokról.

Csapatunk vezette az iPrEx randomizált kontrollált vizsgálat (RCT) adatainak eddig egyetlen transzspecifikus szubanalízisét, valamint a nyílt címke kiterjesztésű (OLE) vizsgálatot, amely magában foglalta a periodikus szárított vérfolt (DBS) gyógyszerszint monitorozását. Az iPrEx-ben a nemi identitás adatait nem a jelenlegi legjobb gyakorlatok szerint gyűjtötték ("kétlépcsős" módszer), ami megnehezíti a transznemű résztvevők azonosítását ebben a multinacionális, multikulturális és többnyelvű kísérletben. Mivel minden iPrEx résztvevőt születéskor férfi nemhez rendeltek, egy 339/2499 résztvevőből álló transznemű alcsoportot állítottak fel (a teljes minta 14%-a), amely a 29 (1%) nőből és 296 (12%) nőből állt. "transz", és 14-en (1%) számoltak be nőiesítő hormonok használatáról. Egyikük sem esett át nemi hovatartozást igazoló nemi műtéten. Az MSM-hez képest a transznemű nők gyakrabban számoltak be tranzakciós szexről, fogékony anális közösülésről óvszer nélkül, vagy több mint 5 partnerről az elmúlt 3 hónapban. Azokat a férfi identitásúakat leszámítva, akik feminizáló hormonokat is használtak, a transz- és nőazonosított résztvevőknél kisebb valószínűséggel mutattak ki TDF-szintet az RCT véletlenszerű tesztelése során (OR=0,39, 95% CI = 0,16-0,96, p = 0,04). Míg a PrEP nem volt hatásos a transznemű nők esetében a kezelés szándéka alapján, a szerokonvertált transznemű résztvevők egyikének sem volt kimutatható gyógyszerszintje a HIV diagnózisa idején. Az OLE-ben az MSM-hez képest a transznemű résztvevőknek kevesebb idejük volt a védőszer-koncentrációkkal (17% vs 35%, p<0,001), és kisebb valószínűséggel rendelkeztek olyan koncentrációkkal, amelyek >3 tablettát/hetet (OR 0,71, 95% CI 0,49-től) 1,03, p=0,07). A két transznemű nő közül, akik szerokonvertáltak az OLE során, mindkettő gyógyszerszintje 350 fmol/punch alatt volt DBS-ben, ami a szerokonverzió idején heti 2 tabletta használatához kapcsolódik. Az alacsonyabb koncentráció valószínűbb volt, ha a transznemű nők feminizáló hormonokat használtak.

A Truvada PrEP HIV-megelőzésre irányuló 7 klinikai vizsgálata közül az iPrEx az egyetlen, amelybe igazolt transznők bevonása. Transznemű férfiakkal nem végeztek klinikai vizsgálatokat vagy demonstrációs projekteket.

A VIZSGÁLAT INDOKLÁSA Az a tény, hogy az FTC/TDF koncentrációja különösen alacsony volt azoknál a transznemű nőknél, akik az iPrEx-vizsgálatban feminizáló hormonok használatáról számoltak be, ami kisebb PrEP-használatot vagy gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást tükrözhet, tekintettel arra, hogy aggodalmak merültek fel a betegség hatásai miatt. A PrEP a nemet megerősítő hormonterápián a fő akadálya a PrEP transznemű nők körében történő felvételének. Míg a transznemű férfiakról mint csoportról kimutatták, hogy fokozott a HIV-fertőzés kockázata, a PrEP-használatról és a kábítószer-szintekről nem áll rendelkezésre információ a transznemű férfiak esetében, mivel hivatalosan soha nem vették részt a PrEP-kutatásban. Ezért nincsenek adatok a tesztoszteron FTC/TDF gyógyszerkoncentrációra gyakorolt ​​lehetséges hatásairól. Az FTC/TDF gyógyszerkoncentrációk a védelem erős korrelációiként jelentek meg a PrEP-kísérletekben, ami a PrEP-előnyökben a vizsgálatok és az egyes kísérleti résztvevők közötti eltérések többségét magyarázza. Például, míg az orális FTC/TDF PrEP 44%-os hatékonysággal rendelkezett az iPrEx kezelési szándéka alapján, a védőhatás több mint 90% volt a kimutatható gyógyszerrel rendelkezők körében, és elhanyagolható azoknál, akiknél nem volt kimutatható gyógyszer a vérben.

A PrEP metabolitok koncentrációjának I-BrEATHe farmakokinetikai vizsgálata a feminizáló és maszkulinizáló hormonokkal összefüggésben közvetlenül megfigyelt terápia (DOT) alkalmazásával lehetővé teszi annak megállapítását, hogy vannak-e kölcsönhatások ezen gyógyszerek között. Az I-BrEATHe lehetőséget ad arra is, hogy transznemű férfiakat is bevonjanak a PrEP-kutatásba. Bár a transznemű férfiak valószínűleg kisebb kockázatnak vannak kitéve a HIV-fertőzés szempontjából, mint a transznemű nők, orvosolni kell a PrEP transznemű férfiaknál történő alkalmazására vonatkozó rendelkezésre álló adatok hiányát. Az I-BrEATHe egyenlő számú transznemű nőt fog toborozni, akik ösztradiolt és spironolaktont (a leggyakoribb HT-kezelést) használnak, és olyan transznemű férfiakat, akik tesztoszteront használnak. Az elsődleges cél a TDF/FTC, a tenofovir-difoszfát (TFV-DP) és az emtricitabin-trifoszfát (FTC-TP) intracelluláris aktív metabolitjainak mérése lesz, a DBS-ben lévő szinteket 1, 2, 3 és 4 hetes videó megfigyelés után. Truvada a PrEP napi adagolásához, és a HT-t kapó két csoport gyógyszerszintjének összehasonlítása az MSM-ben korábban szerzett DBS gyógyszerszint-adatokkal.

Kockázat/előny értékelés Az Oral Truvada for PrEP 2012 óta rendelkezik az FDA jóváhagyásával. Jelenleg rengeteg bizonyíték áll rendelkezésre a napi orális FTC/TDF alkalmazásának alátámasztására HIV-1-fertőzött heteroszexuális biológiai férfiak és nők, valamint férfiakkal szexuális kapcsolatot tartó férfiak HIV megelőzése céljából. Megállapították a napi orális FTC/TDF toxicitását és tolerálhatóságát HIV-vel nem fertőzött egyénekben. A PrEP használatának első heteiben fellépő mellékhatások – hányinger, hasi görcsök, hányás, szédülés, fejfájás és fáradtság általában a kezelés megszakítása nélkül megszűnnek (további részletekért lásd a Truvada felírási információit). Az ismert lehetséges kockázatokat a tapasztalt PrEP szolgáltatók hatékonyan tudják kezelni. A vizsgálatban részt vevő résztvevők a Truvada for PrEP-et egy már létrehozott PrEP-klinika keretein belül kapják meg, és részesülnek majd a képzett személyzet szakértelméből. Azok a személyek, akik érzékenyek lehetnek az FTC/TDF lehetséges nefrotoxikus hatására a kreatinin-clearance mértéke alapján (lásd a kizárási kritériumokat), nem vesznek részt a vizsgálatban. A Truvada használatának hosszú távú hatásai (például csontsűrűség-csökkenés vagy veseműködési zavar) nem valószínű, hogy e rövid vizsgálat során az egyébként egészséges résztvevőknél jelentkeznek. A résztvevőket hetente látja egy klinikus, és minden nemkívánatos eseményt azonnal kezelnek, emellett a résztvevők naponta kapcsolatba lépnek a vizsgálati személyzettel telefonon, lehetőséget adva bármilyen kérdés vagy aggály megválaszolására. Ezenkívül a tanulmányozó személyzettel való napi interakció támogatást nyújt a betartáshoz. A nemi megerősítő hormonterápia és a PrEP kombinálásával kapcsolatos aggodalmakat az antiretrovirális és a hormonterápia kezelésében jártas, képzett szolgáltatók enyhítik. Ezekre a kérdésekre vonatkozó iránymutatásokat a Kaliforniai Egyetem San Francisco Transzneműek Egészségügyi Kiválósági Központja adja meg.

A VIZSGÁLAT CÉLKITŰZÉSEI Elsődleges cél A napi orális FTC/TDF farmakokinetikájának felmérése transznemű nőknél és transznemű férfiaknál, és annak meghatározása, hogy az FTC/TDF gyógyszerkoncentráció alacsonyabb-e a hormonterápiát használó transznemű nők és a tesztoszteront használó transznemű férfiak körében a korábbi kontrollokhoz képest. nem transznemű MSM-ben.

Másodlagos célok Annak meghatározása, hogy a napi orális FTC/TDF összefügg-e a nemkívánatos események (AE) arányával a transznemű nőkben és a transznemű férfiakban, összehasonlítva a nem transznemű MSM-ben végzett korábbi kontrollokkal.

A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE A vizsgálat áttekintése Ez egy egyközpontú farmakokinetikai vizsgálat a napi orális Truvada esetében, az FDA által jóváhagyott, 200 mg emtricitabint (FTC) és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátot (TDF) tartalmazó tablettával a PrEP-hez, napi, közvetlenül megfigyelt terápia mellett ( PONT).

A tanulmányban 48 résztvevő vesz részt, két csoportra osztva: az egyik csoportba 24 résztvevő tartozik, akik jelenleg nemi identitásukat "nőnek" vagy "transznemű nőnek" vagy más transzfeminin spektrumú identitásnak nevezik, a második csoportba pedig 24 résztvevő kerül be. „férfiként” vagy „transznemű férfiként”, vagy más transzmaszkulin spektrumú identitásként azonosítani.

Minden résztvevő napi egyszeri adag vizsgálati gyógyszert vesz be a DOT-ban, vagy videohívással, vagy tanulmányi látogatáson, a teljes vizsgálat időtartama 28-30 nap (4 hét).

A HT (beleértve a tesztoszteront vagy az ösztradiolt) gyógyszerszintek laboratóriumi kiértékelését a beiratkozáskor és a vizsgálati gyógyszerrel való 4 hét után kell elvégezni. A vizsgálati szerek szintjét hetente ellenőrizni fogják a DBS-ben, amíg a résztvevők tanulmányozzák.

A szűrési adatokat felülvizsgálják a résztvevők alkalmasságának megállapítása érdekében. Azok a résztvevők, akik megfelelnek minden felvételi feltételnek, de egyik kizárási feltételnek sem, bekerülnek a vizsgálatba.

Az alkalmazott kezelési rend:

Truvada a következő FDA által jóváhagyott adagban, egy tablettában, amely 200 mg emtricitabint és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmaz

A résztvevők részvételének teljes időtartama legfeljebb 4 hét, plusz a szűrővizsgálati látogatás és a napi megfigyelt terápia közötti 28 napos szűrési időszak. A vizsgálat teljes időtartama várhatóan 9-10 hónap.

Farmakogenetikai tesztelés A farmakogenetika (PGx) a gyógyszerre adott válasz variabilitását vizsgálja az örökletes tényezők miatt a populációkban. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az egyén genetikai háttere befolyásolhatja a gyógyszerek farmakokinetikáját (felszívódás, eloszlás, metabolizmus és elimináció). A PGx-elemzések célja a genetikai tényezők és a PK-mértékek közötti kapcsolat vizsgálata az I-BrEATHe-ben, például ha lehetséges váratlan vagy megmagyarázhatatlan eltérés a gyógyszerszintekben. A DBS-en a gyógyszerszintek meghatározására gyűjtött vérminták felhasználhatók DNS-kivonáshoz és PGx-értékelésekhez. A résztvevőket külön megkérdezik, hogy részt kívánnak-e venni a genetikai vizsgálatban a beleegyező nyilatkozaton.