Исследование препарата Трувада для профилактики до контакта с ВИЧ с использованием ежедневной терапии под непосредственным наблюдением для изучения потенциальных взаимодействий между препаратом Трувада и гормональной терапией (I-BrEATHe)

ПРЕДПОСЫЛКИ Исследование TRIUMPH, или трансгендерные сообщества, информированные об исследованиях, объединились для мобилизации на профилактику ВИЧ, представляет собой новое исследование, отвечающее насущной потребности в культурно-значимых программах доконтактной профилактики (ДКП) для трансгендерных сообществ, особенно для цветных транс-женщин, которые больше всего пострадали от эпидемии ВИЧ. Исследование TRIUMPH будет направлено на определение наиболее эффективных стратегий предоставления услуг PrEP, которые учитывают конкретные факторы и препятствия, с которыми трансгендерные сообщества сталкиваются в системе здравоохранения. На сегодняшний день трансгендерные женщины, включенные в исследования по профилактике ВИЧ, были включены в более крупную совокупность мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами (МСМ), без учета уникального социокультурного контекста трансгендерных женщин. В исследовании TRIUMPH также примут участие трансгендерные мужчины и другие члены различных трансгендерных сообществ. Цель проекта TRIUMPH — определить наилучшие методы безопасного и эффективного предоставления PrEP трансгендерным сообществам при максимально возможном соблюдении режима лечения.

ДКП — это новейшее и наиболее многообещающее биомедицинское вмешательство для профилактики ВИЧ, разработанное и протестированное. Первое клиническое испытание PrEP («iPrEx» или iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) включало МСМ и трансгендерных женщин, которые подвергались более высокому риску заражения ВИЧ, и обнаружило, что ежедневный пероральный прием Truvada PrEP снижает риск заражения ВИЧ на 44% при намерении. лечить основу. Тем не менее, субанализ данных iPrEx, проведенный Deutsch et al., обнаружил нулевую эффективность на основе намерения лечить среди небольшой подгруппы транс-женщин в исследовании. Дальнейший анализ показал, что подгруппа транс-женщин в iPrEx, которые использовали гормоны, с меньшей вероятностью имела защитные уровни препаратов, чем транс-женщины, не принимающие гормоны (ОШ 0,14, p <0,001). Неясно, является ли эта разница поведенческой (меньшее потребление лекарств) или биомедицинской (лекарственные взаимодействия) по своей природе, или из-за некоторой комбинации этих факторов, учитывая отсутствие фармакокинетических (ФК) исследований, проверяющих взаимодействие между половыми гормонами. терапии (HT) и TDF/FTC, активные ингредиенты Truvada. В то время как существуют исследования системных лекарственных взаимодействий между оральными контрацептивами и тенофовиром, таких исследований не проводилось с эмтрицитабином, и не проводилось исследований с подтверждением пола ГТ, которая отличается от гормональной контрацепции в нескольких отношениях. Лекарственные взаимодействия с биоидентичным 17-бета-эстрадиолом, используемым для гормональной терапии, подтверждающей пол, среди трансгендерных женщин, не изучались.

Взаимодействие между антиретровирусными препаратами и трансгендерными гормонами, или исследование I-BrEATHe, является частью исследования TRIUMPH. I-BrEATHe будет решать одну из второстепенных задач исследования TRIUMPH, которая заключается в оценке фармакокинетических взаимодействий между лекарственными препаратами между межполовой ГТ и ежедневным пероральным приемом FTC/TDF.

Учитывая, что на сегодняшний день нет исследований PrEP, в которых участвовали бы трансгендерные мужчины, или изучалось взаимодействие между маскулинизирующей ГТ и FTC/TDF, I-BrEATHe будет включать как трансгендерных женщин, так и мужчин. Трансгендерные мужчины сообщают о сексуальных отношениях без презервативов как вагинально, так и анально (диапазон 26–60%), демонстрируют схемы передачи инфекций, передающихся половым путем (ИППП), и нежелательную беременность. Трансгендерные мужчины также сообщают об использовании секса для подтверждения своего пола. Небольшие удобные выборки показывают, что распространенность ВИЧ составляет от 2 до 5%. На сегодняшний день не существует специальных программ или рекомендаций PrEP для трансгендерных мужчин.

Обзор предыдущих клинических исследований ДКП Было проведено большое количество испытаний ДКП Truvada, включая несколько демонстрационных проектов. Хотя нет данных, позволяющих предположить, что TDF/FTC взаимодействует с обычно используемыми схемами гормональной терапии феминизирующего или маскулинизирующего действия, а данные исследований взаимодействия антиретровирусных (АРВ) препаратов с гормональными контрацептивами обнадеживают, прямых исследований этих взаимодействий до настоящего времени не проводилось.

Наша команда провела единственный на сегодняшний день трансспецифический поданализ данных рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) iPrEx, а также открытое расширенное исследование (OLE), которое включало периодический мониторинг уровня препарата в высушенной капле крови (DBS). В iPrEx данные о гендерной идентичности не собирались с использованием современных передовых практик («двухэтапный» метод), что затрудняло идентификацию трансгендерных участников этого многонационального, мультикультурного и многоязычного исследования. Поскольку всем участникам iPrEx при рождении был присвоен мужской пол, была создана подгруппа трансгендеров из 339/2499 участников (14% от общей выборки), состоящая из 29 (1%), которые идентифицировали себя как женщины, 296 (12%), которые идентифицировали себя как «транс» и 14 (1%), сообщивших об употреблении феминизирующих гормонов. Никто не подвергался операции по подтверждению пола на гениталиях. По сравнению с МСМ, трансгендерные женщины чаще сообщали о транзакционном сексе, рецептивном анальном половом акте без презерватива или о более чем 5 партнерах за последние 3 месяца. За исключением лиц с мужской идентичностью, которые также использовали феминизирующие гормоны, трансгендерные и женские участники с меньшей вероятностью обнаруживали уровни TDF при случайном тестировании в РКИ (ОШ = 0,39, 95% ДИ = от 0,16 до 0,96, р = 0,04). Несмотря на отсутствие эффективности ДКП для трансгендерных женщин на основе намерения лечиться, ни у одной из трансгендерных участниц, у которых произошла сероконверсия, не было определяемого уровня наркотиков на момент постановки диагноза ВИЧ. По сравнению с МСМ в OLE трансгендерные участники имели меньше времени с защитными концентрациями препарата (17% против 35%, p<0,001) и с меньшей вероятностью имели концентрации, указывающие на > 3 таблеток в неделю (ОШ 0,71, 95% ДИ от 0,49 до 1,03, р=0,07). Из двух трансгендерных женщин, у которых произошла сероконверсия во время OLE, у обеих были уровни наркотиков ниже 350 фмоль/пунш в DBS, уровень, связанный с использованием 2 таблеток в неделю во время сероконверсии. Более низкие концентрации были более вероятными, если трансгендерные женщины использовали феминизирующие гормоны.

Из 7 клинических испытаний Truvada PrEP для профилактики ВИЧ, проведенных на сегодняшний день, iPrEx — единственное, в котором подтверждено участие транс-женщин. Никаких клинических исследований или демонстрационных проектов с трансгендерными мужчинами не проводилось.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Тот факт, что концентрации FTC/TDF были особенно низкими среди трансгендерных женщин, сообщивших об употреблении феминизирующих гормонов в исследовании iPrEx, что может отражать меньшее использование PrEP или лекарственное взаимодействие, представляет большой интерес, учитывая опасения по поводу воздействия PrEP на гормональной терапии, подтверждающей пол, является основным препятствием для использования PrEP среди трансгендерных женщин. Хотя было показано, что трансгендерные мужчины как группа подвержены повышенному риску заражения ВИЧ, информация об использовании PrEP и уровнях наркотиков для трансгендерных мужчин отсутствует, поскольку они никогда официально не включались в исследования PrEP. Таким образом, нет данных о потенциальном влиянии тестостерона на концентрацию препаратов FTC/TDF. Концентрации препаратов FTC/TDF оказались сильными коррелятами защиты в исследованиях PrEP, объясняя большую часть различий в преимуществах PrEP между испытаниями и между отдельными участниками испытаний. Например, в то время как пероральный FTC/TDF PrEP имел эффективность 44% на основе намерения лечить в iPrEx, защитный эффект был более 90% среди тех, у кого обнаруживалось лекарство, и ничтожно мало среди тех, у кого лекарство не обнаруживалось в крови.

Фармакокинетическое исследование I-BrEATHe концентраций метаболитов PrEP в сочетании с феминизирующими и маскулинизирующими гормонами с использованием терапии под непосредственным наблюдением (DOT) позволит установить, существуют ли взаимодействия между этими препаратами. I-BrEATHe также дает возможность включить трансгендерных мужчин в исследования PrEP. Хотя трансгендерные мужчины, вероятно, подвержены меньшему риску заражения ВИЧ, чем трансгендерные женщины, необходимо устранить недостаток доступных данных относительно использования ДКП у трансгендерных мужчин. I-BrEATHe наберет равное количество трансгендерных женщин, которые используют эстрадиол плюс спиронолактон (наиболее распространенный режим ГТ), и трансгендерных мужчин, которые используют тестостерон. Основная цель будет заключаться в измерении внутриклеточных активных метаболитов TDF/FTC, тенофовира дифосфата (TFV-DP) и эмтрицитабина трифосфата (FTC-TP), уровней в DBS, собранных через 1, 2, 3 и 4 недели видео наблюдения. Truvada для ежедневного дозирования PrEP и сравнения уровней препарата в двух группах, получающих HT, с ранее полученными данными об уровне препарата DBS у МСМ.

Оценка соотношения риска и пользы Пероральный препарат Трувада для ДКП одобрен FDA с 2012 года. В настоящее время имеется множество доказательств в поддержку использования ежедневного перорального приема FTC/TDF у неинфицированных ВИЧ-1 гетеросексуальных биологических мужчин и женщин, а также мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, для профилактики ВИЧ. Были установлены токсичность и переносимость ежедневного перорального приема FTC/TDF у ВИЧ-неинфицированных лиц. Побочные эффекты, которые могут возникать в первые недели применения ДКП — тошнота, спазмы в животе, рвота, головокружение, головная боль и утомляемость, обычно проходят без прерывания лечения (дополнительную информацию см. в разделе «Информация о назначении препарата Трувада»). С известными потенциальными рисками могут эффективно справиться опытные поставщики ДКП. Участникам, включенным в это исследование, будет предоставлена ​​Truvada для ДКП в пределах установленной клиники ДКП, и они смогут воспользоваться опытом обученного персонала. Лица, которые могут быть подвержены возможному нефротоксическому эффекту FTC/TDF, определяемому по показателю клиренса креатинина (см. критерии исключения), не будут включены в исследование. Долгосрочный эффект от приема Трувады (например, потеря плотности костной ткани или дисфункция почек) вряд ли возникнет в ходе этого краткого исследования у здоровых участников. Участников будет еженедельно осматривать врач, и любое нежелательное явление будет немедленно рассмотрено. Кроме того, участники будут ежедневно общаться с исследовательским персоналом по телефону, предоставляя возможность задать любые вопросы или проблемы. Кроме того, ежедневное взаимодействие с исследовательским персоналом будет способствовать соблюдению режима лечения. Опасения по поводу рисков, связанных с сочетанием гормональной терапии, подтверждающей пол, и ДКП, будут сняты обученными медицинскими работниками, обладающими опытом проведения как антиретровирусной, так и гормональной терапии. Рекомендации по этим вопросам будут предоставлены Центром передового опыта по вопросам здоровья трансгендеров Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ Основная цель Оценить фармакокинетику ежедневного перорального приема FTC/TDF у трансгендерных женщин и трансгендерных мужчин, а также определить, являются ли концентрации препаратов FTC/TDF ниже среди трансгендерных женщин, которые используют гормональную терапию, и у трансгендерных мужчин, которые используют тестостерон, по сравнению с историческим контролем. среди нетрансгендерных МСМ.

Второстепенные цели Определить, связан ли ежедневный пероральный прием FTC/TDF с сопоставимой частотой нежелательных явлений (НЯ) у трансгендерных женщин и трансгендерных мужчин по сравнению с историческим контролем у нетрансгендерных МСМ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Обзор исследования Это одноцентровое фармакокинетическое исследование ежедневного перорального приема Трувады в следующей одобренной FDA дозе: одна таблетка, содержащая 200 мг эмтрицитабина (FTC) и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (TDF) для ДКП с использованием ежедневной терапии под непосредственным наблюдением ( ТОЧКА).

В исследование войдут 48 участников, которые будут разделены на две группы: в одну группу войдут 24 участника, которые в настоящее время описывают свою гендерную идентичность как «женщина» или «трансгендерные женщины», или иная идентичность трансфеминного спектра, а во вторую группу войдут 24 участника, которые идентифицировать себя как «мужчину» или «трансгендерного мужчину» или другую идентичность трансмужского спектра.

Каждый участник будет принимать разовую суточную дозу исследуемого препарата в рамках DOT, проводимого либо посредством видеосвязи, либо во время учебного визита, в течение общей продолжительности исследования от 28 до 30 дней (4 недели).

Лабораторные оценки уровней препаратов ГТ (включая тестостерон или эстрадиол) будут проводиться при зачислении и через 4 недели приема исследуемого препарата. Уровни исследуемого препарата будут контролироваться еженедельно в DBS, пока участники находятся в исследовании.

Данные скрининга будут рассмотрены для определения соответствия требованиям участников. Участники, соответствующие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, не будут включены в исследование.

Схема лечения, которая будет использоваться:

Трувада в следующей одобренной FDA дозе: одна таблетка, содержащая 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

Общая продолжительность участия участников будет составлять до 4 недель плюс 28 дней периода скринингового окна между скрининговым визитом и ежедневно наблюдаемой терапией в исследовании. Ожидается, что общая продолжительность исследования составит 9-10 месяцев.

Фармакогенетическое тестирование. Фармакогенетика (PGx) изучает изменчивость реакции на лекарственное средство из-за наследственных факторов в популяциях. Появляется все больше доказательств того, что генетический фон человека может влиять на фармакокинетику (всасывание, распределение, метаболизм и выведение) лекарств. Целью анализа PGx является исследование взаимосвязи между генетическими факторами и показателями фармакокинетики в I-BrEATHe, например, если есть потенциальные неожиданные или необъяснимые изменения в уровнях препарата. Образцы крови, собранные для определения уровней наркотиков в DBS, могут быть использованы для выделения ДНК и оценки PGx. Участников специально спросят, хотят ли они участвовать в генетическом тестировании в форме информированного согласия.