Badanie Truvady w profilaktyce przedekspozycyjnej na obecność wirusa HIV z wykorzystaniem codziennej, bezpośrednio obserwowanej terapii w celu zbadania potencjalnych interakcji między Truvadą a terapią hormonalną (I-BrEATHe)

TŁO Badanie TRIUMPH, czyli trans Research-Informed community United in the Mobilization for the Prevention of HIV, to nowe badanie odpowiadające na pilną potrzebę kulturowo odpowiednich programów profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP) kierowanych przez społeczność dla społeczności transpłciowych, zwłaszcza dla kolorowych kobiet transpłciowych, które są najbardziej dotknięte epidemią HIV. Badanie TRIUMPH będzie dążyć do zidentyfikowania najskuteczniejszych strategii świadczenia usług PrEP, które uwzględniają konkretnych facylitatorów i bariery napotykane przez społeczności transpłciowe w systemie opieki zdrowotnej. Do tej pory kobiety transpłciowe objęte badaniami nad profilaktyką HIV były wrzucane do większej grupy mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami (MSM) bez brania pod uwagę wyjątkowego społeczno-kulturowego kontekstu kobiet transpłciowych. Badanie TRIUMPH obejmie także transpłciowych mężczyzn i innych członków różnych społeczności transpłciowych. Celem projektu TRIUMPH jest określenie najlepszych metod bezpiecznego i skutecznego dostarczania PrEP społecznościom transpłciowym przy jednoczesnym osiągnięciu najwyższego możliwego poziomu przestrzegania zaleceń.

PrEP to najnowsza i najbardziej obiecująca biomedyczna interwencja zapobiegająca zakażeniom wirusem HIV, jaką dotąd opracowano i przetestowano. Pierwsze badanie kliniczne PrEP („iPrEx” lub iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) obejmowało MSM i kobiety transpłciowe, które były bardziej narażone na zakażenie wirusem HIV, i wykazało, że codzienna doustna Truvada PrEP zmniejsza ryzyko zakażenia HIV o 44% z zamiarem leczyć podstawę. Jednak subanaliza danych iPrEx przeprowadzona przez Deutscha i wsp. wykazała zerową skuteczność na podstawie zamiaru leczenia wśród małej podgrupy transkobiet w badaniu. Dalsze analizy ujawniły, że podgrupa transpłciowych kobiet w iPrex, które stosowały hormony, była mniej narażona na ochronny poziom leków niż te transpłciowe kobiety nie przyjmujące hormonów (OR 0,14, p<0,001). Nie jest jasne, czy ta różnica ma charakter behawioralny (mniejsze przyjmowanie leku), czy biomedyczny (interakcje lek-lek), czy też wynika z jakiejś kombinacji tych czynników, biorąc pod uwagę brak badań farmakokinetycznych (PK) testujących interakcje między hormonami płciowymi terapii (HT) i TDF/FTC, aktywnych składników Truvady. Chociaż istnieją badania ogólnoustrojowych interakcji lek-lek między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi a TDF, nie przeprowadzono takich badań z FTC ani z HT potwierdzającą płeć, która różni się od hormonalnej antykoncepcji pod kilkoma względami. Nie badano interakcji lek-lek z bioidentycznym 17-beta estradiolem stosowanym w hormonalnej terapii potwierdzającej płeć wśród kobiet transpłciowych.

Badanie Interactions BEtween Antiretrovirals And Transgender Hormones, czyli I-BrEATHe, jest badaniem podrzędnym badania TRIUMPH. Projekt I-BrEATHe zajmie się jednym z drugorzędnych celów badania TRIUMPH, którym jest ocena farmakokinetycznych interakcji lek-lek między transseksualną HT a codzienną doustną FTC/TDF.

Biorąc pod uwagę, że do tej pory nie ma badań PrEP, które obejmowałyby konkretnie mężczyzn zidentyfikowanych jako osoby transpłciowe, ani nie analizowały interakcji między maskulinizującą HT a FTC/TDF, I-BrEATHe obejmie zarówno transpłciowe kobiety, jak i mężczyzn. Mężczyźni transpłciowi zgłaszają stosunki seksualne bez prezerwatyw zarówno dopochwowo, jak i analnie (zakres 26-60%), wykazują wzorce przenoszenia chorób przenoszonych drogą płciową (STI) i niechciane ciąże. Mężczyźni transpłciowi również zgłaszają wykorzystywanie seksu do afirmacji płci. Małe próby doraźne pokazują, że rozpowszechnienie HIV wynosi od 2 do 5%. Do tej pory nie ma programów ani zaleceń PrEP specyficznych dla transpłciowych mężczyzn.

Przegląd wcześniejszych badań klinicznych PrEP Przeprowadzono wiele badań z Truvada PrEP, w tym kilka projektów demonstracyjnych. Chociaż nie ma dowodów sugerujących, że TDF / FTC wchodzi w interakcje z powszechnie stosowanymi schematami hormonów feminizujących lub maskulinizujących, a dowody z badań interakcji antyretrowirusowych (ARV) z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi były uspokajające, do tej pory nie przeprowadzono żadnych bezpośrednich badań tych interakcji.

Nasz zespół przeprowadził jedyną jak dotąd szczegółową analizę transspecyficzną danych z randomizowanego, kontrolowanego badania iPrEx (RCT), a także otwartego rozszerzenia (OLE), które obejmowało okresowe monitorowanie poziomu leku w wyschniętej plamce krwi (DBS). W iPrEx dane dotyczące tożsamości płciowej nie zostały zebrane przy użyciu aktualnych najlepszych praktyk (metoda „dwuetapowa”), co utrudnia identyfikację transpłciowych uczestników tego wielonarodowego, wielokulturowego i wielojęzycznego badania. Ponieważ wszystkim uczestnikom iPrEx przy urodzeniu przypisano płeć męską, skonstruowano podgrupę osób transpłciowych składającą się z 339/2499 uczestników (14% całej próby) składającą się z 29 (1%), które zidentyfikowały się jako kobiety, 296 (12%), które zidentyfikowały się jako „trans” i 14 (1%), które zgłosiły stosowanie hormonów feminizujących. Żaden nie przeszedł operacji narządów płciowych potwierdzających płeć. W porównaniu z MSM kobiety transpłciowe częściej zgłaszały seks transakcyjny, receptywny stosunek analny bez prezerwatywy lub więcej niż 5 partnerów w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Wyłączając osoby o tożsamości męskiej, które również stosowały hormony feminizujące, uczestnicy zidentyfikowani jako trans i kobiety mieli mniejsze prawdopodobieństwo wykrycia poziomów TDF podczas losowych testów w RCT (OR = 0,39, 95% CI = 0,16 do 0,96, p=0,04). Chociaż nie było skuteczności PrEP dla kobiet transpłciowych na podstawie zamiaru leczenia, żaden z uczestników transpłciowych, którzy przeszli serokonwersję, nie miał wykrywalnego poziomu leku w momencie diagnozy HIV. W porównaniu z MSM w OLE, uczestnicy transpłciowi mieli mniej czasu z ochronnymi stężeniami leku (17% vs 35%, p<0,001) i rzadziej mieli stężenia wskazujące na > 3 tabletki/tydzień (OR 0,71, 95% CI 0,49 do 1,03, p=0,07). Spośród dwóch kobiet transpłciowych, które przeszły serokonwersję podczas OLE, obie miały poziom leku poniżej 350 fmol/punch w DBS, poziom związany ze stosowaniem 2 tabletek tygodniowo w czasie serokonwersji. Niższe stężenia były bardziej prawdopodobne, jeśli kobiety transpłciowe stosowały hormony feminizujące.

Spośród 7 dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych Truvada PrEP w profilaktyce HIV, iPrEx jest jedynym, w którym potwierdzono udział kobiet transpłciowych. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych ani projektów demonstracyjnych z udziałem mężczyzn transpłciowych.

UZASADNIENIE BADANIA Fakt, że stężenia FTC/TDF były szczególnie niskie wśród transpłciowych kobiet zgłaszających stosowanie feminizujących hormonów w badaniu iPrEx, co może odzwierciedlać mniejsze stosowanie PrEP lub interakcje między lekami, jest bardzo interesujący, biorąc pod uwagę obawy dotyczące wpływu PrEP w terapii hormonalnej potwierdzającej płeć jest główną barierą dla przyjmowania PrEP wśród kobiet transpłciowych. Chociaż wykazano, że mężczyźni transpłciowi jako grupa są również narażeni na podwyższone ryzyko zakażenia wirusem HIV, żadne informacje na temat stosowania PrEP i poziomów narkotyków nie są dostępne dla mężczyzn transpłciowych, ponieważ nigdy nie zostali oni formalnie włączeni do badań PrEP. Dlatego nie ma danych na temat potencjalnego wpływu testosteronu na stężenia leków FTC/TDF. Stężenia leków FTC/TDF okazały się silnymi korelatami ochrony w badaniach PrEP, odpowiadając za większość różnic w korzyściach PrEP w różnych badaniach i wśród poszczególnych uczestników badań. Na przykład, podczas gdy doustny FTC/TDF PrEP miał 44% skuteczność na podstawie zamiaru leczenia w iPrEx, efekt ochronny wynosił ponad 90% wśród osób z wykrywalnym lekiem i znikomy wśród osób bez wykrywalnego leku we krwi.

Badanie farmakokinetyczne I-BrEATHe stężeń metabolitów PrEP w połączeniu z hormonami feminizującymi i maskulinizującymi z wykorzystaniem terapii bezpośrednio obserwowanej (DOT) pozwoli ustalić, czy między tymi lekami zachodzą interakcje. I-BrEATHe daje również możliwość włączenia transpłciowych mężczyzn do badań nad PrEP. Chociaż mężczyźni transpłciowi są prawdopodobnie mniej narażeni na zakażenie wirusem HIV niż kobiety transpłciowe, należy zaradzić brakowi dostępnych danych dotyczących stosowania PrEP u mężczyzn transpłciowych. I-BrEATHe będzie rekrutować taką samą liczbę transpłciowych kobiet stosujących estradiol i spironolakton (najczęściej stosowany schemat HT) oraz transpłciowych mężczyzn stosujących testosteron. Głównym celem będzie pomiar wewnątrzkomórkowych aktywnych metabolitów TDF/FTC, difosforanu tenofowiru (TFV-DP) i trójfosforanu emtrycytabiny (FTC-TP), poziomów w DBS zebranych po 1, 2, 3 i 4 tygodniach wideoobserwacji Truvada do codziennego dawkowania PrEP i porównanie poziomów leków w dwóch grupach otrzymujących HT z wcześniej uzyskanymi danymi dotyczącymi poziomów leków DBS w MSM.

Ocena ryzyka/korzyści Oral Truvada dla PrEP została zatwierdzona przez FDA od 2012 roku. W tej chwili istnieje wiele dowodów na poparcie stosowania codziennych doustnych FTC/TDF u niezakażonych HIV-1 heteroseksualnych biologicznych mężczyzn i kobiet oraz mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami w celu zapobiegania HIV. Ustalono toksyczność i tolerancję codziennych doustnych FTC/TDF u osób niezakażonych wirusem HIV. Działania niepożądane, które mogą pojawić się w pierwszych tygodniach stosowania PrEP – nudności, skurcze brzucha, wymioty, zawroty głowy, ból głowy i zmęczenie zwykle ustępują bez przerywania leczenia (więcej szczegółów w Truvada Prescriving). Doświadczeni dostawcy PrEP mogą skutecznie zarządzać znanymi potencjalnymi zagrożeniami. Uczestnicy biorący udział w tym badaniu otrzymają Truvadę dla PrEP w ramach ustalonej kliniki PrEP i skorzystają z wiedzy wyszkolonego personelu. Osoby, które mogą być podatne na możliwe działanie nefrotoksyczne FTC/TDF, określone na podstawie pomiaru klirensu kreatyniny (patrz kryteria wykluczenia), nie zostaną włączone do badania. Jest mało prawdopodobne, aby długoterminowe skutki stosowania Truvady (takie jak utrata gęstości kości lub dysfunkcja nerek) wystąpiły w trakcie tego krótkiego badania u zdrowych uczestników. Uczestnicy będą co tydzień odwiedzani przez klinicystę, a wszelkie zdarzenia niepożądane będą natychmiast rozpatrywane, ponadto uczestnicy będą codziennie wchodzić w interakcje telefoniczne z personelem badania, dając możliwość odpowiedzi na wszelkie pytania lub wątpliwości. Co więcej, codzienne interakcje z personelem badawczym zapewnią wsparcie w przestrzeganiu zaleceń. Obawy dotyczące ryzyka związanego z łączeniem terapii hormonalnej potwierdzającej płeć i PrEP zostaną złagodzone przez przeszkolonych dostawców posiadających doświadczenie w zarządzaniu zarówno terapią przeciwretrowirusową, jak i terapią hormonalną. Wytyczne w tych sprawach zostaną dostarczone przez Centrum Doskonałości ds. Zdrowia Osób Transpłciowych Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco.

CELE BADANIA Główny cel Ocena farmakokinetyki codziennego doustnego FTC/TDF u transpłciowych kobiet i transpłciowych mężczyzn oraz ustalenie, czy stężenia leku FTC/TDF są niższe wśród transpłciowych kobiet stosujących terapię hormonalną oraz u transpłciowych mężczyzn stosujących testosteron w porównaniu z historyczną grupą kontrolną w nietranspłciowym MSM.

Cele drugorzędne Ustalenie, czy codzienna doustna FTC/TDF jest związana z porównywalnymi częstościami zdarzeń niepożądanych (AE) u transpłciowych kobiet i transpłciowych mężczyzn w porównaniu z historycznymi kontrolami u nietranspłciowych MSM.

PROJEKT BADANIA Przegląd badania Jest to jednoośrodkowe badanie farmakokinetyczne produktu Truvada podawanego codziennie doustnie w następującej zatwierdzonej przez FDA dawce jednej tabletki zawierającej 200 mg emtrycytabiny (FTC) i 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru (TDF) w leczeniu PrEP, z zastosowaniem codziennej, bezpośrednio obserwowanej terapii ( KROPKA).

W badaniu weźmie udział 48 uczestników podzielonych na dwie grupy: jedna grupa obejmie 24 uczestniczki, które obecnie określają swoją tożsamość płciową jako „kobieta” lub „kobiety transpłciowe” lub inną tożsamość ze spektrum transkobiecego, a druga grupa obejmie 24 uczestniczki, które identyfikować się jako „mężczyzna” lub „mężczyzna transpłciowy” lub inna tożsamość ze spektrum transmęskiego.

Każdy uczestnik będzie przyjmował pojedynczą dzienną dawkę badanego leku w DOT przez połączenie wideo lub podczas wizyty studyjnej przez całkowity czas trwania badania wynoszący od 28 do 30 dni (4 tygodnie).

Oceny laboratoryjne poziomów leku HT (w tym testosteronu lub estradiolu) zostaną przeprowadzone podczas rejestracji i po 4 tygodniach stosowania badanego leku. Poziomy badanych leków będą monitorowane co tydzień w DBS, podczas gdy uczestnicy będą się uczyć.

Dane przesiewowe zostaną sprawdzone w celu określenia uprawnień uczestnika. Uczestnicy, którzy spełnią wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia, zostaną włączeni do badania.

Schemat leczenia, który zostanie zastosowany:

Truvada w następującej zatwierdzonej przez FDA dawce jednej tabletki zawierającej 200 mg emtrycytabiny i 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru

Całkowity czas uczestnictwa uczestnika wyniesie do 4 tygodni plus 28 dni okresu okna przesiewowego między wizytą przesiewową a codzienną obserwowaną terapią w ramach badania. Oczekuje się, że całkowity czas trwania badania wyniesie 9 -10 miesięcy.

Badania farmakogenetyczne Farmakogenetyka (PGx) bada zmienność odpowiedzi na lek spowodowaną czynnikami dziedzicznymi w populacjach. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że podłoże genetyczne danej osoby może wpływać na farmakokinetykę (wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację) leków. Celem analiz PGx jest zbadanie związku między czynnikami genetycznymi a pomiarami PK w I-BrEATHe, na przykład, czy istnieje potencjalna nieoczekiwana lub niewyjaśniona zmienność poziomów leków. Próbki krwi pobrane pod kątem poziomów leków na DBS można wykorzystać do ekstrakcji DNA i oceny PGx. Uczestnicy zostaną konkretnie zapytani, czy chcą uczestniczyć w badaniach genetycznych w formularzu świadomej zgody.