Étude de Truvada pour la prophylaxie pré-exposition au VIH à l'aide d'une thérapie quotidienne directement observée pour examiner les interactions potentielles entre Truvada et l'hormonothérapie (I-BrEATHe)

CONTEXTE L'étude TRIUMPH, ou trans Research-Informed Communities United in the Mobilization for the Prevention of HIV, est une nouvelle étude répondant à un besoin pressant de programmes communautaires de prophylaxie pré-exposition (PrEP) culturellement pertinents pour les communautés transgenres, en particulier pour les femmes trans de couleur qui sont les plus touchées par l'épidémie de VIH. L'étude TRIUMPH s'efforcera d'identifier les stratégies de prestation de services de PrEP les plus efficaces qui tiennent compte des facilitateurs et des obstacles particuliers que les communautés transgenres rencontrent dans le système de soins de santé. À ce jour, les femmes transgenres incluses dans les études sur la prévention du VIH ont été regroupées dans l'ensemble plus large des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) sans tenir compte du contexte socioculturel unique des femmes transgenres. L'étude TRIUMPH inclura également des hommes transgenres et d'autres membres de diverses communautés transgenres. L'objectif du projet TRIUMPH est d'identifier les meilleures méthodes pour fournir la PrEP de manière sûre et efficace aux communautés transgenres tout en atteignant les niveaux d'adhésion les plus élevés possibles.

La PrEP est l'intervention biomédicale de prévention du VIH la plus récente et la plus prometteuse jamais développée et testée. Le premier essai clinique sur la PrEP (« iPrEx » ou iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) incluait des HSH et des femmes transgenres qui présentaient un risque plus élevé d'infection par le VIH, et a révélé que la PrEP orale quotidienne de Truvada réduisait le risque de contracter le VIH de 44 % sur une intention pour traiter la base. Cependant, une sous-analyse des données iPrEx menée par Deutsch et al , n'a trouvé aucune efficacité sur la base de l'intention de traiter parmi le petit sous-groupe de femmes trans de l'étude. Des analyses plus approfondies ont révélé que le sous-groupe de femmes trans dans l'iPrEx qui utilisaient des hormones étaient moins susceptibles d'avoir des niveaux de médicaments protecteurs que les femmes trans qui ne prenaient pas d'hormones (OR 0,14, p<0,001). Il n'est pas clair si cette différence est de nature comportementale (moindre prise de médicament) ou biomédicale (interactions médicamenteuses) ou due à une combinaison de ces facteurs, étant donné le manque d'études pharmacocinétiques (PK) testant les interactions entre les hormones sexuelles croisées thérapie (HT) et TDF/FTC, les ingrédients actifs de Truvada. Bien qu'il existe des études sur les interactions médicamenteuses systémiques entre les contraceptifs oraux et le TDF, aucune étude de ce type n'a été réalisée avec le FTC, et aucune étude n'a été réalisée avec l'HT affirmant le genre, qui diffère de la contraception hormonale à plusieurs égards. Les interactions médicamenteuses avec l'estradiol 17-bêta bio-identique utilisé pour l'hormonothérapie d'affirmation de genre chez les femmes transgenres n'ont pas été étudiées.

L'étude Interactions entre les antirétroviraux et les hormones transgenres, ou étude I-BrEATHe, est une sous-étude de l'étude TRIUMPH. I-BrEATHe répondra à l'un des objectifs secondaires de l'étude TRIUMPH qui est d'évaluer les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre l'HT entre sexes croisés et le FTC/TDF oral quotidien.

Étant donné qu'aucune étude sur la PrEP à ce jour n'a spécifiquement recruté d'hommes identifiés comme trans ou n'a examiné les interactions entre la masculinisation de la HT et le FTC/TDF, I-BrEATHe recrutera à la fois des femmes et des hommes transgenres. Les hommes transgenres signalent des rapports sexuels sans préservatifs à la fois par voie vaginale et anale (fourchette de 26 à 60 %), présentent des schémas de transmission des infections sexuellement transmissibles (IST) et des grossesses non désirées. Les hommes transgenres signalent également l'utilisation du sexe pour l'affirmation de leur genre. De petits échantillons de commodité montrent que la prévalence du VIH se situe entre 2 et 5 %. À ce jour, il n'existe aucun programme ou recommandation de PrEP spécifique aux hommes transgenres.

Aperçu des études cliniques antérieures sur la PrEP Un grand nombre d'essais ont été menés avec Truvada PrEP, y compris plusieurs projets de démonstration. Bien qu'il n'y ait aucune preuve suggérant que le TDF/FTC interagisse avec les régimes hormonaux féminisants ou masculinisants couramment utilisés, et que les preuves des études sur les interactions des antirétroviraux (ARV) avec les contraceptifs hormonaux ont été rassurantes, aucune étude directe de ces interactions n'a été menée à ce jour.

Notre équipe a mené la seule sous-analyse trans-spécifique à ce jour des données de l'essai contrôlé randomisé (ECR) iPrEx ainsi que l'étude d'extension en ouvert (OLE), qui comprenait une surveillance périodique du niveau de médicament des gouttes de sang séché (DBS). Dans l'iPrEx, les données d'identité de genre n'ont pas été collectées en utilisant les meilleures pratiques actuelles (méthode en deux étapes), ce qui rend difficile l'identification des participants transgenres à cet essai multinational, multiculturel et multilingue. Comme tous les participants à l'iPrEx avaient été assignés au sexe masculin à la naissance, un sous-groupe transgenre de 339/2499 participants (14 % de l'échantillon global) a été constitué, composé des 29 (1 %) qui se sont identifiés comme des femmes, 296 (12 %) qui se sont identifiés comme "trans", et 14 (1%) qui ont déclaré avoir utilisé des hormones féminisantes. Aucun n'avait subi de chirurgie génitale d'affirmation de genre. Par rapport aux HSH, les femmes transgenres ont plus fréquemment déclaré avoir eu des relations sexuelles transactionnelles, des relations sexuelles anales réceptives sans préservatif ou plus de 5 partenaires au cours des 3 derniers mois. En excluant les personnes d'identité masculine qui utilisaient également des hormones féminisantes, les participants identifiés comme trans et comme femmes étaient moins susceptibles d'avoir des niveaux de TDF détectés lors de tests aléatoires dans l'ECR (OR = 0,39, IC à 95 % = 0,16 à 0,96, p = 0,04). Bien qu'il n'y ait aucune efficacité de la PrEP pour les femmes transgenres sur la base de l'intention de traiter, aucun des participants transgenres qui se sont séroconvertis n'avait des niveaux de drogue détectables au moment du diagnostic du VIH. Par rapport aux HSH dans l'OLE, les participants transgenres avaient moins de temps avec des concentrations de médicaments protecteurs (17 % contre 35 %, p<0,001) et étaient moins susceptibles d'avoir des concentrations indiquant > 3 comprimés/semaine (OR 0,71, IC à 95 % 0,49 à 1,03, p=0,07). Sur les deux femmes transgenres qui se sont séroconverties au cours de l'OLE, les deux avaient des niveaux de médicament inférieurs à 350 fmol/punch dans DBS, le niveau associé à l'utilisation de 2 comprimés par semaine au moment de la séroconversion. Les concentrations plus faibles étaient plus probables si les femmes transgenres utilisaient des hormones féminisantes.

Sur les 7 essais cliniques de Truvada PrEP pour la prévention du VIH menés à ce jour, l'iPrEx est le seul avec un recrutement confirmé de femmes trans. Aucune étude clinique ou projet de démonstration n'a été mené avec des hommes transgenres.

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE Le fait que les concentrations de FTC/TDF étaient particulièrement faibles chez les femmes transgenres déclarant utiliser des hormones féminisantes dans l'étude iPrEx, ce qui peut refléter une utilisation moindre de la PrEP ou une interaction médicamenteuse, est d'un grand intérêt étant donné que les inquiétudes concernant l'impact de La PrEP sur l'hormonothérapie affirmant le genre est le principal obstacle à l'adoption de la PrEP chez les femmes transgenres. Bien qu'il ait également été démontré que les hommes transgenres en tant que groupe présentent un risque élevé d'infection par le VIH, aucune information sur l'utilisation de la PrEP et les niveaux de médicaments n'est disponible pour les hommes transgenres puisqu'ils n'ont jamais été officiellement inclus dans la recherche sur la PrEP. Par conséquent, il n'existe aucune donnée sur les effets potentiels de la testostérone sur les concentrations de médicaments FTC/TDF. Les concentrations de médicaments FTC/TDF sont apparues comme de forts corrélats de protection dans les essais sur la PrEP, représentant la majorité de la variation des avantages de la PrEP entre les essais et entre les participants individuels aux essais. Par exemple, alors que la PrEP orale FTC/TDF avait une efficacité de 44 % en intention de traiter dans l'iPrEx, l'effet protecteur était de plus de 90 % chez ceux qui avaient un médicament détectable et négligeable chez ceux qui n'avaient pas de médicament détectable dans le sang.

L'étude pharmacocinétique I-BrEATHe des concentrations des métabolites de la PrEP en association avec les hormones féminisantes et masculinisantes en utilisant la thérapie directement observée (DOT) permettra d'établir si des interactions existent entre ces médicaments. I-BrEATHe offre également la possibilité d'inclure les hommes transgenres dans la recherche sur la PrEP. Bien que les hommes transgenres soient susceptibles d'être moins exposés au risque de contracter le VIH que les femmes transgenres, il faut remédier au manque de données disponibles concernant l'utilisation de la PrEP chez les hommes transgenres. I-BrEATHe recrutera un nombre égal de femmes transgenres qui utilisent de l'œstradiol plus de la spironolactone (le régime HT le plus courant) et des hommes transgenres qui utilisent de la testostérone. L'objectif principal sera de mesurer les métabolites actifs intracellulaires du TDF/FTC, du ténofovir diphosphate (TFV-DP) et de l'emtricitabine triphosphate (FTC-TP), les niveaux dans le DBS collectés après 1, 2, 3 et 4 semaines d'observation vidéo Truvada pour le dosage quotidien de la PrEP et comparant les niveaux de médicaments dans les deux groupes recevant HT aux données sur les niveaux de médicaments DBS précédemment acquises chez les HSH.

Évaluation des risques / avantages Oral Truvada pour la PrEP est approuvé par la FDA depuis 2012. À l'heure actuelle, il existe de nombreuses preuves à l'appui de l'utilisation quotidienne de FTC / TDF par voie orale chez les hommes et les femmes hétérosexuels biologiques non infectés par le VIH-1 et les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes pour la prévention du VIH. La toxicité et la tolérabilité du FTC/TDF oral quotidien chez les personnes non infectées par le VIH ont été établies. Les effets secondaires qui peuvent survenir au cours des premières semaines d'utilisation de la PrEP - nausées, crampes abdominales, vomissements, étourdissements, maux de tête et fatigue disparaissent généralement sans interruption du traitement (voir les informations de prescription de Truvada pour plus de détails). Les risques potentiels connus peuvent être gérés efficacement par des prestataires de PrEP expérimentés. Les participants inscrits à cette étude recevront du Truvada pour la PrEP dans les limites d'une clinique PrEP établie et bénéficieront de l'expertise d'un personnel qualifié. Les personnes susceptibles d'être sensibles à l'effet néphrotoxique possible du FTC/TDF tel que déterminé par la mesure de la clairance de la créatinine (voir les critères d'exclusion) ne seront pas incluses dans l'étude. Il est peu probable que des effets à long terme de l'utilisation de Truvada (tels que la perte de densité osseuse ou un dysfonctionnement rénal) se produisent au cours de cette courte étude chez des participants par ailleurs en bonne santé. Les participants seront vus chaque semaine par un clinicien et tout événement indésirable sera immédiatement traité. De plus, les participants interagiront quotidiennement avec le personnel de l'étude par téléphone, ce qui leur donnera l'occasion de répondre à toute question ou préoccupation. De plus, les interactions quotidiennes avec le personnel de l'étude fourniront un soutien à l'adhésion. Les inquiétudes concernant les risques liés à la combinaison de l'hormonothérapie affirmant le genre et de la PrEP seront atténuées par des prestataires formés ayant une expertise dans la gestion de l'hormonothérapie antirétrovirale et de l'hormonothérapie. Des directives sur ces questions seront fournies par le Centre d'excellence pour la santé des transgenres de l'Université de Californie à San Francisco.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE Objectif principal Évaluer la pharmacocinétique du FTC/TDF oral quotidien chez les femmes transgenres et les hommes transgenres, et déterminer si les concentrations de médicaments FTC/TDF sont plus faibles chez les femmes transgenres qui utilisent une hormonothérapie et chez les hommes transgenres qui utilisent la testostérone par rapport aux témoins historiques chez les HSH non transgenres.

Objectifs secondaires Déterminer si le FTC/TDF oral quotidien est associé à des taux comparables d'événements indésirables (EI) chez les femmes transgenres et chez les hommes transgenres par rapport aux témoins historiques chez les HSH non transgenres.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Aperçu de l'étude Il s'agit d'une étude pharmacocinétique monocentrique de Truvada oral quotidien à la dose suivante approuvée par la FDA d'un comprimé contenant 200 mg d'emtricitabine (FTC) et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) pour la PrEP en utilisant un traitement quotidien sous observation directe ( POINT).

L'étude comprendra 48 participants qui seront divisés en deux groupes : un groupe comprendra 24 participants qui décrivent actuellement leur identité de genre comme « femme » ou « femme transgenre », ou une autre identité transféminine, et le second groupe comprendra 24 participants qui identifier comme "homme" ou "homme transgenre", ou autre identité du spectre transmasculin.

Chaque participant prendra une dose quotidienne unique du médicament à l'étude en DOT effectuée soit par appel vidéo, soit lors de la visite d'étude, pour une durée totale de l'étude de 28 à 30 jours (4 semaines).

Des évaluations en laboratoire des niveaux de médicament HT (y compris la testostérone ou l'estradiol) seront effectuées lors de l'inscription et après 4 semaines sur le médicament à l'étude. Les niveaux de médicament à l'étude seront surveillés chaque semaine dans DBS pendant que les participants sont à l'étude.

Les données de sélection seront examinées pour déterminer l'admissibilité des participants. Les participants qui répondent à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion seront inclus dans l'étude.

Le régime de traitement qui sera utilisé :

Truvada à la dose suivante approuvée par la FDA d'un comprimé contenant 200 mg d'emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil

La durée totale de la participation des participants sera de 4 semaines maximum, plus les 28 jours de fenêtre de sélection entre la visite de sélection et la thérapie observée quotidiennement à l'étude. La durée totale de l'étude devrait être de 9 à 10 mois.

Tests pharmacogénétiques La pharmacogénétique (PGx) étudie la variabilité de la réponse aux médicaments due à des facteurs héréditaires dans les populations. Il est de plus en plus évident que le patrimoine génétique d'un individu peut avoir un impact sur la pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme et élimination) des médicaments. L'objectif des analyses PGx est d'étudier une relation entre les facteurs génétiques et les mesures PK dans I-BrEATHe, par exemple s'il existe une variation potentielle inattendue ou inexpliquée des niveaux de médicament. Les échantillons de sang prélevés pour les niveaux de drogue sur DBS peuvent être utilisés pour l'extraction d'ADN et les évaluations PGx. Il sera spécifiquement demandé aux participants s'ils souhaitent participer aux tests génétiques dans le formulaire de consentement éclairé.