Studio di Truvada per la profilassi pre-esposizione all'HIV utilizzando la terapia giornaliera osservata direttamente per esaminare le potenziali interazioni tra Truvada e la terapia ormonale (I-BrEATHe)

CONTESTO Lo studio TRIUMPH, o comunità trans informate dalla ricerca unite nella mobilitazione per la prevenzione dell'HIV, è un nuovo studio che risponde all'urgente necessità di programmi di profilassi pre-esposizione (PrEP) culturalmente rilevanti per le comunità transgender, in particolare per le donne trans di colore più colpite dall'epidemia di HIV. Lo studio TRIUMPH si sforzerà di identificare le strategie di fornitura di servizi PrEP più efficaci che tengano conto dei particolari facilitatori e barriere che le comunità transgender incontrano nel sistema sanitario. Ad oggi, le donne transgender incluse negli studi sulla prevenzione dell'HIV sono state raggruppate nel più ampio aggregato di uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM) senza tener conto del contesto socioculturale unico delle donne transgender. Lo studio TRIUMPH includerà anche uomini transgender e altri membri di varie comunità transgender. L'obiettivo del progetto TRIUMPH è identificare i metodi migliori per fornire la PrEP in modo sicuro ed efficace alle comunità transgender, raggiungendo i massimi livelli di adesione possibile.

La PrEP è il più nuovo e promettente intervento biomedico di prevenzione dell'HIV mai sviluppato e testato. Il primo studio clinico sulla PrEP ("iPrEx" o iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) includeva donne MSM e transgender che erano a più alto rischio di infezione da HIV, e ha scoperto che la Truvada PrEP orale giornaliera riduceva il rischio di acquisizione dell'HIV del 44% intenzionalmente trattare la base. Tuttavia, una sub-analisi dei dati iPrEx condotta da Deutsch et al, ha riscontrato un'efficacia zero su un'intenzione di trattare la base nel piccolo sottogruppo di donne trans nello studio. Ulteriori analisi hanno rivelato che il sottogruppo di donne trans in iPrEx che utilizzavano ormoni aveva meno probabilità di avere livelli di farmaco protettivi rispetto a quelle donne trans che non assumevano ormoni (OR 0,14, p<0,001). Non è chiaro se questa differenza sia di natura comportamentale (minore assunzione di farmaci) o biomedica (interazioni farmaco-farmaco) o sia dovuta a una combinazione di questi fattori, data la mancanza di studi di farmacocinetica (PK) che verifichino le interazioni tra ormoni sessuali incrociati terapia (HT) e TDF/FTC, i principi attivi di Truvada. Sebbene esistano studi sulle interazioni farmacologiche sistemiche tra contraccettivi orali e TDF, non sono stati condotti studi di questo tipo con FTC e non sono stati condotti studi con HT che affermi il genere, che differisce dalla contraccezione ormonale per diversi aspetti. Le interazioni farmacologiche con il 17-beta estradiolo bioidentico utilizzato per la terapia ormonale che afferma il genere tra le donne transgender non sono state studiate.

The Interactions BEtween Antiretrovirals And Transgender Hormones, o studio I-BrEATHe, è uno studio secondario dello studio TRIUMPH. I-BrEATHe si occuperà di uno degli obiettivi secondari dello studio TRIUMPH che è quello di valutare le interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco tra HT di sesso opposto e FTC/TDF orale quotidiano.

Dato che fino ad oggi non ci sono studi sulla PrEP che abbiano arruolato specificamente uomini trans identificati o che abbiano esaminato le interazioni tra HT mascolinizzante e FTC/TDF, I-BrEATHe arruolerà sia donne che uomini transgender. Gli uomini transgender riferiscono rapporti sessuali senza preservativo sia vaginali che anali (range 26-60%), mostrano modelli di trasmissione di infezioni sessualmente trasmissibili (IST) e gravidanze indesiderate. Anche gli uomini transgender segnalano l'uso del sesso per l'affermazione del genere. Piccoli campioni di convenienza mostrano che la prevalenza dell'HIV è compresa tra il 2 e il 5%. Ad oggi, non esistono programmi o raccomandazioni PrEP specifici per uomini transgender.

Panoramica dei precedenti studi clinici sulla PrEP È stato condotto un gran numero di studi con Truvada PrEP, inclusi diversi progetti dimostrativi. Sebbene non ci siano prove che suggeriscano che TDF/FTC interagisca con i regimi ormonali femminilizzanti o mascolinizzanti comunemente usati, e le prove dagli studi sulle interazioni antiretrovirali (ARV) con i contraccettivi ormonali sono state rassicuranti, nessuno studio diretto di queste interazioni è stato condotto fino ad oggi.

Il nostro team ha condotto l'unica sottoanalisi trans-specifica fino ad oggi dei dati dello studio controllato randomizzato (RCT) iPrEx, nonché dello studio di estensione in aperto (OLE), che includeva il monitoraggio periodico del livello di sangue secco (DBS) del farmaco. In iPrEx, i dati sull'identità di genere non sono stati raccolti utilizzando le migliori pratiche attuali (metodo "a due fasi"), rendendo difficile l'identificazione dei partecipanti transgender a questo studio multinazionale, multiculturale e multilingue. Poiché a tutti i partecipanti iPrEx era stato assegnato il sesso maschile alla nascita, è stato costruito un sottogruppo transgender di 339/2499 partecipanti (14% del campione complessivo) composto dai 29 (1%) che si sono identificati come donne, 296 (12%) che si sono identificati come "trans" e 14 (1%) che hanno riportato l'uso di ormoni femminilizzanti. Nessuno era stato sottoposto a chirurgia genitale per l'affermazione del genere. Rispetto agli MSM, le donne transgender hanno riportato più frequentemente sesso transazionale, rapporti anali ricettivi senza preservativo o più di 5 partner negli ultimi 3 mesi. Escludendo quelli con un'identità maschile che usavano anche ormoni femminilizzanti, i partecipanti identificati come trans e donne avevano meno probabilità di rilevare livelli di TDF su test casuali nell'RCT (OR=0,39, IC 95% = da 0,16 a 0,96, p=0,04). Sebbene non vi fosse alcuna efficacia della PrEP per le donne transgender su base intent-to-treat, nessuno dei partecipanti transgender sieroconvertiti aveva livelli di farmaco rilevabili al momento della diagnosi di HIV. Rispetto al MSM nell'OLE, i partecipanti transgender hanno avuto meno tempo con concentrazioni protettive del farmaco (17% vs 35%, p<0,001) ed avevano meno probabilità di avere concentrazioni che indicassero > 3 compresse/settimana (OR 0,71, IC 95% da 0,49 a 1,03, p=0,07). Delle due donne transgender che hanno sieroconvertito durante l'OLE, entrambe avevano livelli di farmaco inferiori a 350 fmol/punch in DBS, il livello associato all'uso di 2 compresse a settimana al momento della sieroconversione. Le concentrazioni più basse erano più probabili se le donne transgender usavano ormoni femminilizzanti.

Dei 7 studi clinici di Truvada PrEP per la prevenzione dell'HIV condotti fino ad oggi, iPrEx è l'unico con l'arruolamento confermato di donne trans. Non sono stati condotti studi clinici o progetti dimostrativi con uomini transgender.

RAZIONALE DELLO STUDIO Il fatto che le concentrazioni di FTC/TDF fossero particolarmente basse tra le donne transgender che riferivano l'uso di ormoni femminilizzanti nello studio iPrEx, il che potrebbe riflettere un minore uso di PrEP o un'interazione farmacologica, è di grande interesse dato che le preoccupazioni circa l'impatto di La PrEP sulla terapia ormonale che afferma il genere è il principale ostacolo all'adozione della PrEP tra le donne transgender. Sebbene sia stato dimostrato che anche gli uomini transgender come gruppo sono a rischio elevato di infezione da HIV, non sono disponibili informazioni sull'uso della PrEP e sui livelli di droga per gli uomini transgender poiché non sono mai stati formalmente inclusi nella ricerca sulla PrEP. Pertanto, non ci sono dati sui potenziali effetti del testosterone sulle concentrazioni di farmaci FTC/TDF. Le concentrazioni di farmaci FTC/TDF sono emerse come forti correlazioni di protezione negli studi sulla PrEP, rappresentando la maggior parte della variazione dei benefici della PrEP tra gli studi e tra i singoli partecipanti agli studi. Ad esempio, mentre la PrEP FTC/TDF orale aveva un'efficacia del 44% su base intent to treat in iPrEx, l'effetto protettivo era superiore al 90% tra quelli con farmaco rilevabile e trascurabile tra quelli senza farmaco rilevabile nel sangue.

Lo studio di farmacocinetica di I-BrEATHe sulle concentrazioni dei metaboliti della PrEP in associazione con ormoni femminilizzanti e mascolinizzanti utilizzando la terapia osservata direttamente (DOT) consentirà di stabilire se esistono interazioni tra questi farmaci. I-BrEATHe offre anche l'opportunità di includere uomini transgender nella ricerca sulla PrEP. Sebbene sia probabile che gli uomini transgender siano a minor rischio di contrarre l'HIV rispetto alle donne transgender, è necessario rimediare alla mancanza di dati disponibili sull'uso della PrEP negli uomini transgender. I-BrEATHe recluterà un numero uguale di donne transgender che usano estradiolo più spironolattone (il regime HT più comune) e uomini transgender che usano testosterone. L'obiettivo principale sarà misurare i metaboliti attivi intracellulari di TDF/FTC, tenofovir difosfato (TFV-DP) ed emtricitabina trifosfato (FTC-TP), livelli nella DBS raccolti dopo 1, 2, 3 e 4 settimane di osservazione video Truvada per il dosaggio giornaliero di PrEP e confrontando i livelli di farmaco nei due gruppi che hanno ricevuto HT con i dati sui livelli di farmaco DBS precedentemente acquisiti in MSM.

Valutazione rischio/beneficio Truvada orale per PrEP è stato approvato dalla FDA dal 2012. In questo momento, ci sono prove abbondanti a sostegno dell'uso quotidiano di FTC/TDF per via orale in uomini e donne biologici eterosessuali non infetti da HIV-1 e uomini che hanno rapporti sessuali con uomini per la prevenzione dell'HIV. La tossicità e la tollerabilità di FTC/TDF per via orale quotidiana in individui non infetti da HIV sono state stabilite. Gli effetti collaterali che possono insorgere nelle prime settimane di utilizzo della PrEP: nausea, crampi addominali, vomito, vertigini, mal di testa e affaticamento di solito scompaiono senza interruzione del trattamento (vedere Informazioni sulla prescrizione di Truvada per maggiori dettagli). I potenziali rischi noti possono essere gestiti in modo efficace da fornitori di PrEP esperti. Ai partecipanti arruolati in questo studio verrà fornito Truvada per la PrEP all'interno dei confini di una clinica PrEP consolidata e beneficeranno dell'esperienza di personale qualificato. Gli individui che potrebbero essere suscettibili al possibile effetto nefrotossico di FTC/TDF come determinato dalla misura della clearance della creatinina (vedere criteri di esclusione) non saranno arruolati nello studio. È improbabile che nel corso di questo breve studio si verifichino effetti a lungo termine dell'uso di Truvada (come perdita di densità ossea o disfunzione renale) in partecipanti altrimenti sani. I partecipanti saranno visitati settimanalmente da un medico e qualsiasi evento avverso sarà immediatamente affrontato, inoltre i partecipanti interagiranno quotidianamente con il personale dello studio tramite telefono, offrendo l'opportunità di rispondere a qualsiasi domanda o dubbio. Inoltre, le interazioni quotidiane con il personale dello studio forniranno supporto per l'adesione. Le preoccupazioni sui rischi della combinazione della terapia ormonale di affermazione del genere e della PrEP saranno alleviate da operatori qualificati con esperienza nella gestione della terapia sia antiretrovirale che ormonale. Le linee guida per queste questioni saranno fornite dal Centro di eccellenza per la salute transgender dell'Università della California di San Francisco.

OBIETTIVI DELLO STUDIO Obiettivo primario Valutare la farmacocinetica per FTC/TDF orale quotidiano nelle donne transgender e negli uomini transgender e determinare se le concentrazioni di farmaci FTC/TDF sono inferiori tra le donne transgender che usano la terapia ormonale e negli uomini transgender che usano il testosterone rispetto ai controlli storici in MSM non transgender.

Obiettivi secondari Determinare se l'FTC/TDF orale giornaliero è associato a tassi comparabili di eventi avversi (AE) nelle donne transgender e negli uomini transgender rispetto ai controlli storici negli MSM non transgender.

DISEGNO DELLO STUDIO Panoramica dello studio Questo è uno studio di farmacocinetica in un singolo centro su Truvada per via orale giornaliera alla seguente dose approvata dalla FDA di una compressa contenente 200 mg di emtricitabina (FTC) e 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato (TDF) per la PrEP utilizzando una terapia giornaliera osservata direttamente ( PUNTO).

Lo studio includerà 48 partecipanti che saranno divisi in due gruppi: un gruppo comprenderà 24 partecipanti che attualmente descrivono la loro identità di genere come "donna" o "donne transgender", o altra identità dello spettro transfemminile, e il secondo gruppo arruolerà 24 partecipanti che identificarsi come "uomo" o "uomo transgender", o altra identità dello spettro transmascolino.

Ogni partecipante assumerà una singola dose giornaliera del farmaco in studio in DOT eseguito tramite videochiamata o durante la visita dello studio, per una durata totale dello studio da 28 a 30 giorni (4 settimane).

Le valutazioni di laboratorio per i livelli del farmaco HT (incluso testosterone o estradiolo) verranno eseguite all'arruolamento e dopo 4 settimane sul farmaco in studio. I livelli del farmaco in studio saranno monitorati settimanalmente in DBS mentre i partecipanti sono in studio.

I dati di screening saranno esaminati per determinare l'ammissibilità dei partecipanti. I partecipanti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione verranno inseriti nello studio.

Il regime di trattamento che verrà utilizzato:

Truvada alla seguente dose approvata dalla FDA di una compressa contenente 200 mg di emtricitabina e 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato

La durata totale della partecipazione dei partecipanti sarà fino a 4 settimane, più i 28 giorni di finestra di screening tra la visita di screening e la terapia osservata quotidianamente nello studio. La durata totale dello studio dovrebbe essere di 9-10 mesi.

Test farmacogenetici La farmacogenetica (PGx) studia la variabilità nella risposta ai farmaci dovuta a fattori ereditari nelle popolazioni. Vi è una crescente evidenza che il background genetico dell'individuo può influire sulla farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) dei farmaci. L'obiettivo delle analisi PGx è indagare una relazione tra fattori genetici e misure PK in I-BrEATHe, ad esempio se esiste una potenziale variazione inaspettata o inspiegabile nei livelli di farmaco. I campioni di sangue raccolti per i livelli di farmaco su DBS possono essere utilizzati per l'estrazione del DNA e le valutazioni PGx. Ai partecipanti verrà specificamente chiesto se desiderano partecipare al test genetico nel modulo di consenso informato.