Estudio de Truvada para la profilaxis previa a la exposición al VIH mediante el uso de una terapia de observación directa diaria para observar posibles interacciones entre Truvada y la terapia hormonal (I-BrEATHe)

ANTECEDENTES El estudio TRIUMPH, o comunidades informadas por la investigación trans unidas en la movilización para la prevención del VIH, es un nuevo estudio que responde a una necesidad apremiante de programas de profilaxis previa a la exposición (PrEP) culturalmente relevantes dirigidos por la comunidad para comunidades transgénero, especialmente para las mujeres trans de color que son las más afectadas por la epidemia del VIH. El estudio TRIUMPH se esforzará por identificar las estrategias de provisión de servicios de PrEP más efectivas que tengan en cuenta los facilitadores y las barreras particulares que enfrentan las comunidades transgénero en el sistema de atención médica. Hasta la fecha, las mujeres transgénero incluidas en los estudios de prevención del VIH se han agrupado en el agregado más amplio de hombres que tienen sexo con hombres (HSH) sin tener en cuenta el contexto sociocultural único de las mujeres transgénero. El estudio TRIUMPH también incluirá hombres transgénero y otros miembros de varias comunidades transgénero. El objetivo del proyecto TRIUMPH es identificar los mejores métodos para administrar PrEP de manera segura y efectiva a las comunidades transgénero mientras se logran los niveles más altos de adherencia posibles.

PrEP es la intervención biomédica de prevención del VIH más nueva y prometedora que se haya desarrollado y probado hasta ahora. El primer ensayo clínico de PrEP ('iPrEx' o iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) incluyó a HSH y mujeres transgénero que tenían un mayor riesgo de infección por el VIH, y descubrió que la PrEP oral diaria con Truvada reducía el riesgo de contraer el VIH en un 44 % de forma intencionada. tratar la base. Sin embargo, un subanálisis de los datos de iPrEx realizado por Deutsch et al , encontró una efectividad cero por intención de tratar entre el pequeño subgrupo de mujeres trans del estudio. Análisis posteriores revelaron que el subgrupo de mujeres trans en iPrEx que usaban hormonas tenía menos probabilidades de tener niveles protectores de drogas que aquellas mujeres trans que no las tomaban (OR 0.14, p<0.001). No está claro si esta diferencia es de naturaleza conductual (menor consumo de fármacos) o biomédica (interacciones farmacológicas), o si se debe a alguna combinación de estos factores, dada la falta de estudios farmacocinéticos (PK) que prueben las interacciones entre las hormonas del sexo cruzado. (HT) y TDF/FTC, los ingredientes activos de Truvada. Si bien hay estudios de interacciones farmacológicas sistémicas entre los anticonceptivos orales y el TDF, no se han realizado tales estudios con FTC, y no se han realizado estudios con TH de afirmación de género, que difiere de la anticoncepción hormonal en varios aspectos. No se han estudiado las interacciones farmacológicas con el 17-beta estradiol bioidéntico utilizado para la terapia hormonal de afirmación de género entre mujeres transgénero.

Las interacciones entre los antirretrovirales y las hormonas transgénero, o estudio I-BrEATHe, es un subestudio del estudio TRIUMPH. I-BrEATHe abordará uno de los objetivos secundarios del estudio TRIUMPH, que es evaluar las interacciones farmacocinéticas entre fármacos entre sexos cruzados y FTC/TDF oral diario.

Dado que hasta la fecha no hay estudios de PrEP que hayan inscrito específicamente a hombres trans identificados, o que hayan analizado las interacciones entre la HT masculinizante y FTC/TDF, I-BrEATHe inscribirá tanto a mujeres como a hombres transgénero. Los hombres transgénero informan una relación sexual sin condones tanto por vía vaginal como anal (rango 26-60%), exhiben patrones de transmisión de infecciones de transmisión sexual (ITS) y embarazos no deseados. Los hombres transgénero también informan el uso del sexo para la afirmación de género. Pequeñas muestras de conveniencia muestran que la prevalencia del VIH está entre el 2 y el 5%. Hasta la fecha, no existen programas o recomendaciones de PrEP específicas para hombres transgénero.

Resumen de estudios clínicos previos de PrEP Ha habido una gran cantidad de ensayos realizados con Truvada PrEP, incluidos varios proyectos de demostración. Si bien no hay evidencia que sugiera que TDF/FTC interactúa con los regímenes de hormonas feminizantes o masculinizantes de uso común, y la evidencia de los estudios de interacciones antirretrovirales (ARV) con anticonceptivos hormonales ha sido tranquilizadora, hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio directo de estas interacciones.

Nuestro equipo dirigió el único subanálisis transespecífico hasta la fecha de los datos del ensayo controlado aleatorizado (RCT) de iPrEx, así como el estudio de extensión de etiqueta abierta (OLE), que incluyó el control periódico del nivel de fármaco en gotas de sangre seca (DBS). En iPrEx, los datos de identidad de género no se recopilaron utilizando las mejores prácticas actuales (método de "dos pasos"), lo que dificulta la identificación de los participantes transgénero en este ensayo multinacional, multicultural y multilingüe. Como a todos los participantes de iPrEx se les había asignado sexo masculino al nacer, se construyó un subgrupo transgénero de 339/2499 participantes (14 % de la muestra general) compuesto por 29 (1 %) que se identificaron como mujeres, 296 (12 %) que se identificaron como “trans”, y 14 (1%) que reportaron uso de hormonas feminizantes. Ninguno se había sometido a una cirugía genital de afirmación de género. En comparación con los HSH, las mujeres transgénero informaron sexo transaccional con mayor frecuencia, relaciones sexuales anales receptivas sin condón o más de 5 parejas en los últimos 3 meses. Excluyendo a aquellos con una identidad masculina que también usaron hormonas feminizantes, los participantes identificados como trans y mujeres tenían menos probabilidades de detectar niveles de TDF en pruebas aleatorias en el RCT (OR = 0.39, IC del 95% = 0,16 a 0,96, p=0,04). Si bien no hubo efectividad de PrEP para mujeres transgénero por intención de tratar, ninguno de los participantes transgénero que seroconvirtieron tenía niveles detectables de drogas en el momento del diagnóstico de VIH. En comparación con los HSH en el OLE, los participantes transgénero tuvieron menos tiempo con concentraciones protectoras del fármaco (17 % frente a 35 %, p<0,001) y tenían menos probabilidades de tener concentraciones que indicaran > 3 tabletas/semana (OR 0,71, IC del 95 %: 0,49 a 1,03, p=0,07). De las dos mujeres transgénero que se seroconvirtieron durante la OLE, ambas tenían niveles de fármaco por debajo de 350 fmol/punch en DBS, el nivel asociado con el uso de 2 tabletas por semana en el momento de la seroconversión. Las concentraciones más bajas eran más probables si las mujeres transgénero usaban hormonas feminizantes.

De los 7 ensayos clínicos de Truvada PrEP para la prevención del VIH realizados hasta la fecha, iPrEx es el único con inscripción confirmada de mujeres trans. No se realizaron estudios clínicos ni proyectos de demostración con hombres transgénero.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO El hecho de que las concentraciones de FTC/TDF fueran especialmente bajas entre las mujeres transgénero que reportaron el uso de hormonas feminizantes en el estudio iPrEx, lo que puede reflejar un menor uso de PrEP o una interacción farmacológica, es de gran interés dado que las preocupaciones sobre el impacto de La PrEP en la terapia hormonal de afirmación de género es la principal barrera para la aceptación de la PrEP entre las mujeres transgénero. Si bien también se ha demostrado que los hombres transgénero como grupo tienen un riesgo elevado de infección por el VIH, no hay información disponible sobre el uso de la PrEP y los niveles de drogas para los hombres transgénero, ya que nunca se los incluyó formalmente en la investigación de la PrEP. Por lo tanto, no hay datos sobre los efectos potenciales de la testosterona en las concentraciones de fármacos FTC/TDF. Las concentraciones del fármaco FTC/TDF han surgido como fuertes correlatos de protección en los ensayos de PrEP, lo que representa la mayor parte de la variación en los beneficios de la PrEP entre los ensayos y entre los participantes individuales de los ensayos. Por ejemplo, mientras que la PrEP oral con FTC/TDF tuvo una eficacia del 44 % por intención de tratar en iPrEx, el efecto protector fue superior al 90 % entre aquellos con fármaco detectable e insignificante entre aquellos sin fármaco detectable en sangre.

El estudio farmacocinético I-BrEATHe de las concentraciones de los metabolitos de la PrEP en asociación con las hormonas feminizantes y masculinizantes utilizando la terapia de observación directa (DOT) permitirá establecer si existen interacciones entre estos fármacos. I-BrEATHe también brinda la oportunidad de incluir a hombres transgénero en la investigación de PrEP. Aunque es probable que los hombres transgénero tengan un menor riesgo de contraer el VIH que las mujeres transgénero, se debe remediar la falta de datos disponibles sobre el uso de la PrEP en hombres transgénero. I-BrEATHe reclutará un número igual de mujeres transgénero que usan estradiol más espironolactona (el régimen de TH más común) y hombres transgénero que usan testosterona. El objetivo principal será medir los metabolitos activos intracelulares de TDF/FTC, difosfato de tenofovir (TFV-DP) y trifosfato de emtricitabina (FTC-TP), niveles en DBS recopilados después de 1, 2, 3 y 4 semanas de videoobservación. Truvada para la dosificación diaria de PrEP y la comparación de los niveles de fármaco en los dos grupos que recibieron TH con los datos de niveles de fármaco DBS adquiridos previamente en HSH.

Evaluación de riesgos/beneficios Oral Truvada para PrEP ha sido aprobado por la FDA desde 2012. En este momento, existe abundante evidencia para respaldar el uso de FTC/TDF oral diario en hombres y mujeres biológicos heterosexuales no infectados por el VIH-1 y hombres que tienen sexo con hombres para la prevención del VIH. Se ha establecido la toxicidad y la tolerabilidad del FTC/TDF oral diario en personas no infectadas por el VIH. Los efectos secundarios que pueden surgir en las primeras semanas de uso de PrEP: náuseas, calambres abdominales, vómitos, mareos, dolor de cabeza y fatiga generalmente desaparecen sin interrupción del tratamiento (consulte la información de prescripción de Truvada para obtener más detalles). Los riesgos potenciales conocidos pueden ser manejados de manera efectiva por proveedores experimentados de PrEP. Los participantes inscritos en este estudio recibirán Truvada para PrEP dentro de los límites de una clínica de PrEP establecida y se beneficiarán de la experiencia del personal capacitado. Las personas que puedan ser susceptibles al posible efecto nefrotóxico de FTC/TDF según lo determinado por la medida del aclaramiento de creatinina (consulte los criterios de exclusión) no participarán en el estudio. Es poco probable que ocurra un efecto a largo plazo del uso de Truvada (como pérdida de densidad ósea o disfunción renal) durante el transcurso de este breve estudio en participantes por lo demás sanos. Los participantes serán vistos semanalmente por un médico y cualquier evento adverso se abordará de inmediato, además, los participantes interactuarán diariamente con el personal del estudio por teléfono, lo que brindará la oportunidad de abordar cualquier pregunta o inquietud. Además, las interacciones diarias con el personal del estudio brindarán apoyo para la adherencia. Las preocupaciones sobre los riesgos de combinar la terapia hormonal de afirmación de género y la PrEP serán aliviadas por proveedores capacitados con experiencia en el manejo de la terapia antirretroviral y hormonal. El Centro de Excelencia para la Salud Transgénero de la Universidad de California en San Francisco proporcionará pautas para estos asuntos.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO Objetivo principal Evaluar la farmacocinética de FTC/TDF oral diario en mujeres transgénero y hombres transgénero, y determinar si las concentraciones del fármaco FTC/TDF son más bajas entre las mujeres transgénero que usan terapia hormonal y en los hombres transgénero que usan testosterona en comparación con los controles históricos en HSH no transgénero.

Objetivos secundarios Determinar si el FTC/TDF oral diario se asocia con tasas comparables de eventos adversos (AA) en mujeres transgénero y en hombres transgénero en comparación con controles históricos en HSH no transgénero.

DISEÑO DEL ESTUDIO Descripción general del estudio Este es un estudio farmacocinético de un solo centro de Truvada oral diario en la siguiente dosis aprobada por la FDA de una tableta que contiene 200 mg de emtricitabina (FTC) y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) para PrEP usando terapia diaria directamente observada ( PUNTO).

El estudio incluirá a 48 participantes y se dividirá en dos grupos: un grupo incluirá a 24 participantes que actualmente describen su identidad de género como "mujer" o "mujer transgénero", u otra identidad del espectro transfemenino, y el segundo grupo incluirá a 24 participantes que identificarse como "hombre" o "hombre transgénero", u otra identidad del espectro transmasculino.

Cada participante tomará una dosis diaria única del fármaco del estudio en DOT realizada por videollamada o en la visita del estudio, durante una duración total del estudio de 28 a 30 días (4 semanas).

Las evaluaciones de laboratorio para los niveles del fármaco TH (incluida la testosterona o el estradiol) se realizarán en el momento de la inscripción y después de 4 semanas con el fármaco del estudio. Los niveles del fármaco del estudio se controlarán semanalmente en DBS mientras los participantes estén en el estudio.

Los datos de evaluación se revisarán para determinar la elegibilidad de los participantes. Los participantes que cumplan con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión entrarán en el estudio.

El régimen de tratamiento que se utilizará:

Truvada en la siguiente dosis aprobada por la FDA de una tableta que contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato

La duración total de la participación del participante será de hasta 4 semanas, más los 28 días del período de ventana de selección entre la visita de selección y la terapia diaria observada del estudio. Se espera que la duración total del estudio sea de 9 a 10 meses.

Pruebas farmacogenéticas La farmacogenética (PGx) estudia la variabilidad en la respuesta a los medicamentos debido a factores hereditarios en las poblaciones. Cada vez hay más pruebas de que los antecedentes genéticos del individuo pueden influir en la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) de los fármacos. El objetivo de los análisis PGx es investigar una relación entre los factores genéticos y las medidas PK en I-BrEATHe, por ejemplo, si existe una posible variación inesperada o inexplicable en los niveles del fármaco. Las muestras de sangre recolectadas para los niveles de drogas en DBS pueden usarse para la extracción de ADN y las evaluaciones de PGx. Se preguntará específicamente a los participantes si desean participar en las pruebas genéticas en el formulario de consentimiento informado.