Undersøgelse af Truvada til HIV præ-eksponeringsprofylakse ved hjælp af daglig direkte observeret terapi til at se på potentielle interaktioner mellem Truvada og hormonterapi (I-BrEATHe)

BAGGRUND TRIUMPH-undersøgelsen, eller transforskningsinformerede fællesskaber United in the Mobilization for the Prevention of HIV, er en ny undersøgelse, der reagerer på et presserende behov for kulturelt relevante fællesskabsledede præ-eksponeringsprofylakse (PrEP) programmer for transkønnede samfund, især for farvede transkvinder, der er hårdest ramt af hiv-epidemien. TRIUMPH-undersøgelsen vil stræbe efter at identificere de mest effektive PrEP-tjenesteydelsesstrategier, som tager højde for de særlige facilitatorer og barrierer, som transkønnede samfund møder i sundhedssystemet. Til dato er transkønnede kvinder, der er inkluderet i HIV-forebyggende undersøgelser, blevet samlet i den større gruppe af mænd, der har sex med mænd (MSM) uden at tage højde for transkønnedes unikke sociokulturelle kontekst. TRIUMPH-undersøgelsen vil også omfatte transkønnede mænd og andre medlemmer af forskellige transkønnede samfund. TRIUMPH-projektets mål er at identificere de bedste metoder til at levere PrEP sikkert og effektivt til transkønnede samfund, samtidig med at man opnår de højest mulige niveauer af overholdelse.

PrEP er den nyeste og mest lovende biomedicinske HIV-forebyggende intervention, der endnu er udviklet og testet. Det første kliniske forsøg med PrEP ('iPrEx' eller iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) omfattede MSM og transkønnede kvinder, der havde højere risiko for HIV-infektion, og fandt ud af, at daglig oral Truvada PrEP reducerede risikoen for HIV-erhvervelse med 44 % på grund af en intention. at behandle grundlag. Imidlertid fandt en underanalyse af iPrEx-dataene udført af Deutsch et al. nul effektivitet på et intention-to-treat-basis blandt den lille undergruppe af transkvinder i undersøgelsen. Yderligere analyser viste, at undergruppen af ​​transkvinder i iPrEx, der brugte hormoner, var mindre tilbøjelige til at have beskyttende lægemiddelniveauer end de transkvinder, der ikke fik hormoner (OR 0,14, p<0,001). Det er uklart, om denne forskel er adfærdsmæssig (mindre lægemiddeloptagelse) eller biomedicinsk (lægemiddelinteraktioner) eller på grund af en kombination af disse faktorer, givet manglen på farmakokinetiske (PK) undersøgelser, der tester for interaktioner mellem krydskønshormoner terapi (HT) og TDF/FTC, de aktive ingredienser i Truvada. Mens der er undersøgelser af systemiske lægemiddel-interaktioner mellem orale præventionsmidler og TDF, er der ikke lavet sådanne undersøgelser med FTC, og der er ikke udført undersøgelser med kønsbekræftende HT, som adskiller sig fra hormonel prævention på flere punkter. Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner med bioidentisk 17-beta-østradiol anvendt til kønsbekræftende hormonbehandling blandt transkønnede kvinder er ikke blevet undersøgt.

Interaktionerne mellem antiretrovirale midler og transkønnede hormoner, eller I-BREATHe-undersøgelsen, er en delundersøgelse af TRIUMPH-undersøgelsen. I-BREATHe vil adressere et af de sekundære mål med TRIUMPH-studiet, som er at vurdere de farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddel-interaktioner mellem HT på tværs af køn og daglig oral FTC/TDF.

I betragtning af, at der hidtil ikke er nogen PrEP-undersøgelser, der specifikt har indskrevet trans-identificerede mænd eller har set på interaktionerne mellem maskulinisering af HT og FTC/TDF, vil I-BrEATHe indskrive både transkønnede kvinder og mænd. Transkønnede mænd rapporterer seksuel rapport uden kondomer både vaginalt og analt (spændvidde 26-60%), udviser mønstre for overførsel af seksuelt overførte infektioner (STI) og uønskede graviditeter. Transkønnede mænd rapporterer også brug af sex til kønsbekræftelse. Små bekvemmelighedsprøver viser, at hiv-prævalensen er mellem 2-5 %. Til dato er der ingen programmer eller PrEP-anbefalinger, der er specifikke for transkønnede mænd.

Oversigt over tidligere kliniske undersøgelser af PrEP Der har været udført et stort antal forsøg med Truvada PrEP, herunder adskillige demonstrationsprojekter. Selvom der ikke er noget, der tyder på, at TDF/FTC interagerer med almindeligt anvendte feminiserende eller maskuliniserende hormonbehandlinger, og beviser fra studier af antiretrovirale (ARV) interaktioner med hormonelle præventionsmidler har været betryggende, er der hidtil ikke foretaget nogen direkte undersøgelse af disse interaktioner.

Vores team ledede den eneste trans-specifikke underanalyse til dato af iPrEx randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) data såvel som open label extension (OLE) undersøgelsen, som omfattede periodisk overvågning af tørret blodplet (DBS) lægemiddelniveau. I iPrEx blev kønsidentitetsdata ikke indsamlet ved hjælp af nuværende bedste praksis ("to-trins"-metoden), hvilket gjorde identifikation af transkønnede deltagere i denne multinationale, multikulturelle og flersprogede undersøgelse vanskelig. Da alle iPrEx-deltagere var blevet tildelt mandligt køn ved fødslen, blev en transkønnet undergruppe på 339/2499 deltagere (14 % af den samlede prøve) konstrueret bestående af de 29 (1 %), der identificerede sig som kvinder, 296 (12 %), der identificerede sig som "trans", og 14 (1%), der rapporterede brug af feminiserende hormoner. Ingen havde gennemgået kønsbekræftende genitaloperationer. Sammenlignet med MSM rapporterede transkønnede kvinder hyppigere transaktionssex, modtageligt analt samleje uden kondom eller mere end 5 partnere inden for de seneste 3 måneder. Udelukket dem med en mandlig identitet, som også brugte feminiserende hormoner, var trans- og kvindeidentificerede deltagere mindre tilbøjelige til at få TDF-niveauer påvist ved tilfældig test i RCT (OR=0,39, 95 % CI = 0,16 til 0,96, p=0,04). Selvom der ikke var nogen effektivitet af PrEP for transkønnede kvinder på en intention-to-treat-basis, havde ingen af ​​de transkønnede deltagere, der serokonverterede, påviselige lægemiddelniveauer på tidspunktet for HIV-diagnosen. Sammenlignet med MSM i OLE havde transkønnede deltagere mindre tid med beskyttende lægemiddelkoncentrationer (17 % vs 35 %, p<0,001) og var mindre tilbøjelige til at have koncentrationer, der indikerer > 3 tabletter/uge (ELLER 0,71, 95 % CI 0,49 til 1,03, p=0,07). Af de to transkønnede kvinder, der serokonverterede under OLE, havde begge lægemiddelniveauer under 350 fmol/punch i DBS, niveauet forbundet med brug af 2 tabletter om ugen på tidspunktet for serokonvertering. De lavere koncentrationer var mere sandsynlige, hvis de transkønnede kvinder brugte feminiserende hormoner.

Af de 7 kliniske forsøg med Truvada PrEP til HIV-forebyggelse, der er gennemført til dato, er iPrEx den eneste med bekræftet tilmelding af transkvinder. Der blev ikke udført kliniske undersøgelser eller demonstrationsprojekter med transkønnede mænd.

UNDERSØGELSESBEGRUNDELSE Det faktum, at koncentrationerne af FTC/TDF var særligt lave blandt transkønnede kvinder, der rapporterede brug af feminiserende hormoner i iPrEx-undersøgelsen, hvilket kan afspejle mindre PrEP-brug eller en lægemiddel-interaktion, er af stor interesse, da bekymringer om virkningen af PrEP om kønsbekræftende hormonbehandling er hovedbarrieren for optagelse af PrEP blandt transkønnede kvinder. Mens transkønnede mænd som gruppe også har vist sig at have forhøjet risiko for HIV-infektion, er der ingen information om PrEP-brug og lægemiddelniveauer tilgængelig for transkønnede mænd, da de aldrig formelt har været inkluderet i PrEP-forskning. Derfor er der ingen data om de potentielle virkninger af testosteron på FTC/TDF-lægemiddelkoncentrationer. FTC/TDF-lægemiddelkoncentrationer er dukket op som stærke korrelater af beskyttelse i PrEP-forsøg, der tegner sig for størstedelen af ​​variationen i PrEP-fordele på tværs af forsøg og på tværs af individuelle deltagere i forsøg. For eksempel, mens oral FTC/TDF PrEP havde 44 % effekt på intention-to-treat-basis i iPrEx, var den beskyttende effekt mere end 90 % blandt dem med påviselig lægemiddel og ubetydelig blandt dem uden påviselig lægemiddel i blodet.

I-BREATHe farmakokinetiske undersøgelse af koncentrationer af PrEP-metabolitter i forbindelse med feminiserende og maskuliniserende hormoner ved brug af direkte observeret terapi (DOT) vil gøre det muligt at fastslå, om der eksisterer interaktioner mellem disse lægemidler. I-BREATHe giver også mulighed for at inkludere transkønnede mænd i PrEP-forskning. Selvom transkønnede mænd sandsynligvis har lavere risiko for HIV-erhvervelse end transkønnede kvinder, skal manglen på tilgængelige data vedrørende brug af PrEP hos transkønnede mænd afhjælpes. I-BREATHe vil rekruttere lige mange transkønnede kvinder, der bruger østradiol plus spironolacton (den mest almindelige HT-kur) og transkønnede mænd, der bruger testosteron. Det primære mål vil være at måle de intracellulære aktive metabolitter af TDF/FTC, tenofovirdiphosphat (TFV-DP) og emtricitabintriphosphat (FTC-TP), niveauer i DBS opsamlet efter 1, 2, 3 og 4 ugers video-observation Truvada til PrEP daglig dosering og sammenligning af lægemiddelniveauer i de to grupper, der modtager HT, med tidligere erhvervede DBS-lægemiddelniveauer i MSM.

Risiko/fordele vurdering Oral Truvada for PrEP har været godkendt af FDA siden 2012. På nuværende tidspunkt er der rigeligt med beviser for at understøtte brugen af ​​daglig oral FTC/TDF hos HIV-1-uinficerede heteroseksuelle biologiske mænd og kvinder og mænd, der har sex med mænd for at forebygge HIV. Toksiciteten og tolerabiliteten af ​​daglig oral FTC/TDF hos HIV-ikke-inficerede individer er blevet fastslået. Bivirkninger, der kan opstå i de første uger af PrEP-brug - kvalme, mavekramper, opkastning, svimmelhed, hovedpine og træthed forsvinder normalt uden afbrydelse af behandlingen (se Truvadas ordinationsinformation for flere detaljer). Kendte potentielle risici kan effektivt håndteres af erfarne PrEP-udbydere. Deltagere, der er tilmeldt denne undersøgelse, vil blive stillet til rådighed Truvada til PrEP inden for rammerne af en etableret PrEP-klinik og vil drage fordel af ekspertisen fra uddannet personale. Personer, der kan være modtagelige for den mulige nefrotoksiske virkning af FTC/TDF som bestemt ved mål for kreatininclearance (se eksklusionskriterier), vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen. Langtidseffekten af ​​Truvada-brug (såsom knogletæthed eller nyresvigt) vil sandsynligvis ikke forekomme i løbet af denne korte undersøgelse hos ellers raske deltagere. Deltagerne vil blive tilset ugentligt af en kliniker, og enhver uønsket hændelse behandles med det samme. Derudover vil deltagerne dagligt interagere med undersøgelsens personale via telefon, hvilket giver mulighed for at løse eventuelle spørgsmål eller bekymringer. Desuden vil den daglige interaktion med studiepersonalet give støtte til tilslutning. Bekymringer om risici ved at kombinere kønsbekræftende hormonbehandling og PrEP vil blive afhjulpet af uddannede udbydere med ekspertise i håndtering af både antiretroviral og hormonbehandling. Retningslinjer for disse spørgsmål vil blive leveret af University of California San Francisco Center of Excellence for Transgender Health.

UNDERSØGELSESMÅL Primært mål At vurdere farmakokinetik for daglig oral FTC/TDF hos transkønnede kvinder og transkønnede mænd og at bestemme, om FTC/TDF lægemiddelkoncentrationer er lavere blandt transkønnede kvinder, der bruger hormonbehandling, og hos transkønnede mænd, der bruger testosteron sammenlignet med historiske kontroller. i ikke-transkønnet MSM.

Sekundære mål At bestemme, om daglig oral FTC/TDF er forbundet med sammenlignelige rater af bivirkninger (AE'er) hos transkønnede kvinder og transkønnede mænd sammenlignet med historiske kontroller i ikke-transkønnet MSM.

STUDIEDESIGN Undersøgelsesoversigt Dette er et enkeltcenter farmakokinetisk studie af daglig oral Truvada ved følgende FDA godkendte dosis af én tablet indeholdende 200 mg emtricitabin (FTC) og 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) til PrEP ved brug af daglig direkte observeret terapi ( DOT).

Undersøgelsen vil omfatte 48 deltagere vil blive opdelt i to grupper: Den ene gruppe vil omfatte 24 deltagere, der i øjeblikket beskriver deres kønsidentitet som "kvinde" eller "transkønnede kvinder", eller anden transfeminin spektrum identitet, og den anden gruppe vil indskrive 24 deltagere, som identificere som "mand" eller "transkønnet mand" eller anden transmaskulin spektrum identitet.

Hver deltager vil tage en enkelt daglig dosis af studielægemidlet i DOT udført enten via videoopkald eller ved studiebesøg i en samlet undersøgelsesvarighed på 28 til 30 dage (4 uger).

Laboratorieevalueringer for HT (inklusive testosteron eller østradiol) lægemiddelniveauer vil blive udført ved tilmelding og efter 4 uger på studielægemidlet. Studiets lægemiddelniveauer vil blive overvåget ugentligt i DBS, mens deltagerne er på undersøgelse.

Screeningsdata vil blive gennemgået for at afgøre, om deltageren er berettiget. Deltagere, der opfylder alle inklusionskriterier og ingen af ​​eksklusionskriterierne, indgår i undersøgelsen.

Behandlingsregimen, der vil blive brugt:

Truvada ved følgende FDA godkendte dosis af en tablet indeholdende 200 mg emtricitabin og 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat

Den samlede varighed af deltagerens deltagelse vil være op til 4 uger, plus de 28 dages screeningsperiode mellem screeningsbesøg og den daglige observerede terapi i undersøgelsen. Samlet varighed af undersøgelsen forventes at være 9-10 måneder.

Farmakogenetisk test Farmakogenetik (PGx) undersøger variationen i lægemiddelrespons på grund af arvelige faktorer i populationer. Der er stigende evidens for, at individets genetiske baggrund kan påvirke farmakokinetikken (absorption, distribution, metabolisme og elimination) af lægemidler. Målet med PGx-analyserne er at undersøge en sammenhæng mellem genetiske faktorer og PK-mål i I-BrEATHe, for eksempel hvis der er potentiel uventet eller uforklarlig variation i lægemiddelniveauer. Blodprøver indsamlet for lægemiddelniveauer på DBS kan bruges til DNA-ekstraktion og PGx-vurderinger. Deltagerne vil specifikt blive spurgt, om de ønsker at deltage i den genetiske test i den informerede samtykkeformular.