Abemaciclib + Pembrolizumab 治疗胶质母细胞瘤

纳入标准：

• 所有参与者必须符合以下筛选检查标准才有资格参与研究：

  • 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
  • 参与者必须能够遵守给药和访问时间表，并同意在每日日记中准确一致地记录用药时间。
  • 参加者在签署知情同意书之日必须年满 18 岁。
  • 参与者必须具有 Karnofsky 绩效状态 (KPS) ≥ 70（参见附录 A）。
  • 参与者必须能够吞咽口服药物。

• 疾病性质和治疗史

  • 参与者必须有胶质母细胞瘤或变体的组织学确诊。 如果先前诊断为低级别胶质瘤并且随后进行了胶质母细胞瘤或变体的组织学诊断（例如， 二级 GBM）。
  • 为了符合研究资格，所有参与者（队列 1 和队列 2）都需要提供来自基于测序的分析的基因组分析数据，并且必须在报告中以明确的方式报告 RB1 基因。 只有覆盖 RB1 基因所有外显子的测序分析才能使用（最常称为靶向外显子分析；例如 Oncopanel、Impact、FoundationOne）。 此外，患者必须提供报告 RB1 状态的复制评估报告。 报告可能来自拷贝阵列（理想情况下是 Oncoscan SNP 阵列或安捷伦阵列 CGH），或者如果拷贝状态明确提供了有关相关基因状态的定量信息，也可以来自测序分析。
  • 通过纯合缺失使肿瘤中的 CDKN2A/B 或 C 失活（定义为拷贝阵列 log2 比率的任何基因的超过单拷贝丢失的证据
  • 验证野生型 RB 状态（按拷贝数或测序数据，没有缺失/丢失超过单个拷贝；和/或没有失活突变或测序重排）。
  • 参与者必须是 GBM 的第一次复发。 复发定义为初始治疗后的进展（即 放疗 +/- 化疗（如果将其用作初始治疗）。 因此，目的是患者之前接受的治疗不超过 1 次（初始治疗）。 如果患者因复发疾病进行了手术切除并且长达 12 周未进行抗癌治疗，并且患者进行了另一次手术切除，则认为构成 1 次复发。

  • 参与者必须通过 MRI 或 CT 扫描显示肿瘤进展的明确证据。

    • 对于队列 2 受试者，在研究注册前 14 天内进行 CT 或 MRI。 对于队列 2，皮质类固醇剂量必须在扫描前至少 5 天保持稳定或减少。 如果在筛选 MRI 或 CT 扫描日期和治疗开始之间添加类固醇或类固醇剂量增加，则需要新的基线 MRI 或 CT。
    • 对于队列 1 受试者，CT 或 MRI 最好在研究注册前 14 天内进行，但由于该受试者子集的筛选 MRI 将不会用于评估反应，因此该 MRI/CT 已经被接受是可以接受的如果不可避免，则在注册前 14 天以上执行。 此外，出于同样的原因，只要有明确的肿瘤进展证据，MRI 周围皮质类固醇剂量的波动就不需要重复扫描。
  • 在入组之前，需要确认是否有足够的组织来自先前的手术，证明胶质母细胞瘤或相关研究的变体；这些样品必须在注册后 60 天内发送到 DFCI 协调中心。

队列 2 患者需要以下存档组织：

--- 20 个未染色的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 切片（标准 5 微米厚度）。

队列 1 患者需要以下数量的存档组织：

• 20 个未染色的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 切片（标准 5 微米厚）

• 对于队列 1 受试者，必须有 > 2cm2 的增强组织可供切除并提交给当地治疗团队确定的研究相关性。 注意：如果上述组织无法从最近的揭示 GBM 的手术中获得，则参与者可能会在获得总体 PI 的预期批准的情况下，从任何先前揭示 GBM 的手术中获得组织。 从完成放射治疗到开始研究药物至少间隔 12 周，除非在放射野外有与复发肿瘤一致的新增强区域（定义为高剂量区域或 80% 等剂量线以外的区域） ) 或肿瘤进展有明确的组织学证实。

  • 参与者必须已从先前治疗的临床显着毒性作用恢复到 0 级或 1 级或治疗前基线（包括但不限于脱发异常、根据纳入标准列出的实验室值，以及替莫唑胺治疗后常见的淋巴细胞减少症）。
  • 从预计开始预定的研究治疗开始，必须经过以下时间段：
• 任何研究药物的 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）；
• 细胞毒性治疗后 4 周（替莫唑胺 23 天除外；亚硝基脲 6 周）；
• 抗体产生后 4 周；
• 其他抗肿瘤疗法的 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）。

• 距 Novo-TTF 2 天

  • 先前接受过间质近距离放射治疗或立体定向放射外科治疗的参与者必须根据核成像、MR 波谱、灌注成像或组织病理学确认进行性疾病。
  • 只要满足以下条件，最近接受过复发或进展性肿瘤切除术或开放式活检或立体定向活检的参与者将有资格参加队列 2：
• 他们已经从手术的影响中恢复过来。

• 切除复发性肿瘤后的残留病灶不符合资格要求。

  • 临床实验室 - 在注册前 14 天内进行

  • 血液学：

    • 白细胞 ≥ 3 K/µL
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 K/µL
    • 血小板计数 ≥ 100 K/µL
    • 绝对淋巴细胞计数 ≥ 0.5 K/µL
    • 血红蛋白 ≥ 8.0 克/分升

  • 生物化学：

    • 总血清钙（根据需要校正血清白蛋白）或离子钙在机构的正常范围内，或可通过补充剂校正。
    • 机构正常范围内的镁，或可通过补充剂纠正。
    • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构的 ULN（或 ≤ 5 X 机构的 ULN，对于患有吉尔伯特综合征的受试者）
    • 血清胆红素 ≤ 1.5 x 机构的 ULN
    • 血清肌酐 ≤ 1.5 x 机构的 ULN 或计算的 24 小时肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
    • 血清淀粉酶 ≤ 1.5 x 机构的 ULN
    • 血清脂肪酶 ≤ 1.5 x 机构的 ULN
    • 血清白蛋白 ≥ 2.5 g/dL

  • 凝血研究：

    • 印度卢比 < 2.0
    • PTT ≤ 机构的 ULN，除非正在接受治疗性低分子肝素或口服 Xa 因子抑制剂。

  • 其他疾病

    --既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。

  • 怀孕和生育

    • abemaciclib 和 pembrolizumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性 (WOCBP) 必须同意在治疗期间和最后一剂研究药物后的 120 天内使用医学上批准的避孕方法。 男性必须同意使用可靠的避孕方法，并且在研究期间和最后一剂研究药物后至少 120 天内不捐献精子。
    • abemaciclib 首次给药前 7 天内有生育能力妇女必须有阴性血清妊娠试验。

排除标准：

• 符合以下任何标准的参与者将没有资格参加该研究。

• 病理

  • 1p/19q 共同缺失的先前证据。
  • 任何先前活检中的 IDH1/2 突变。
  • 肿瘤主要位于脑干或脊髓。
  • 存在弥漫性软脑膜疾病或颅外疾病。

• 既往疗法

  • 先前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的参与者（例如 abemaciclib、palbociclib）。
  • 接受过抗 VEGF 靶向药物（例如 贝伐珠单抗、西地尼布​​、阿柏西普、凡德他尼、XL184、舒尼替尼等）。
  • 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括ipilimumab 或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。
  • 之前接受过间质近距离放疗、植入化疗、立体定向放射外科手术或通过局部注射（包括肿瘤内疫苗）或对流增强给药进行治疗的参与者。

• 合并用药

  • 需要用高剂量全身性皮质类固醇治疗的参与者，定义为地塞米松 > 2 毫克/天或生物等效物，在开始研究药物后的 2 周内至少连续 3 天。
  • 在研究药物开始后六个月内接受全身性免疫抑制治疗的参与者，除了全身性皮质类固醇（如甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤等）。
  • 服用酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 的参与者：苯巴比妥、苯妥英钠、磷苯妥英钠、扑米酮、卡马西平、奥卡西平、艾司利卡西平、卢非酰胺和非尔氨酯。 在开始研究药物之前，参与者必须停止使用任何 EIAED 至少 14 天。 附录 D 中列出了 EIAED 和其他 CYP3A4 诱导剂。
  • 服用已知为同工酶 CYP3A（附录 D）强抑制剂或诱导剂的药物的参与者。 在开始研究药物之前，参与者必须停用 CYP3A 抑制剂和诱导剂至少 7 天。 注意：参与者必须避免食用塞维利亚橙子（和果汁）、葡萄柚或葡萄柚汁、葡萄柚杂交种、柚子和异域柑橘类水果，因为可能会与 CYP3A4 发生相互作用，因此在首次服用研究药物前 7 天和整个研究治疗期间.
  • 接受任何其他研究药物的参与者。
  • 目前使用的草药制剂/药物，包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮（DHEA）、育亨宾、锯棕榈、人参。 参与者应在研究药物首次给药前 7 天停止使用这些草药。
  • 当前使用华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂。 在开始研究药物之前，参与者必须停用香豆素衍生物抗凝剂至少 7 天。 允许使用低分子量肝素和因子 Xa 抑制剂。

• 其他疾病

  • 归因于与 abemaciclib 和/或 pembrolizumab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
  • 肿瘤内或肿瘤周围出血的病史，如果治疗研究者认为显着的话。 如有疑问，治疗研究者应联系研究总体 P.I.，医学博士 Patrick Wen，电话 617-632-2166。
  • 不受控制的并发疾病。
  • 参与者患有需要全身治疗的活动性感染和/或已知的病毒感染（例如，人类免疫缺陷病毒抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体）。
  • 已知有活动性结核病（结核杆菌）病史的参与者。
  • 在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病参与者。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
  • 诊断为免疫缺陷的参与者，包括已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史。

• 在研究治疗开始前 30 天内接种过活疫苗的参与者。

  -- 腹泻≥ CTCAE 2 级的参与者

• 参与者患有活动性心脏病，包括以下任何一项：

  • 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛。
  • 除良性室性早搏外的室性心律失常。
  • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常。
  • 需要起搏器的传导异常。
  • 心脏功能受损的瓣膜病。
  • 症状性心包炎。

  • 参加者有心功能不全病史，包括以下任何一项：

    • 在研究药物开始前的最后 6 个月内发生过心肌梗塞，通过持续升高的心肌酶或持续的局部壁异常来评估 LVEF 功能。
    • 充血性心力衰竭病史文件（纽约心脏协会功能分类III-IV，见附录I）。
    • 记录在案的心肌病。
    • 先天性长 QT 综合征。

• 可能显着改变 abemaciclib 吸收的胃肠道(GI)功能受损或 GI 疾病（例如，溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，腹泻，吸收不良综合征，或广泛的小肠切除术）。 如前所述，未解决的腹泻≥ CTCAE 2 级的参与者将被排除在外。

  • 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过重大全身手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的参与者。
  • 怀孕或哺乳的参与者。
  • 有已知凝血病史的参与者，这些病史会增加出血风险或在研究药物开始后 12 个月内有临床显着出血史或胃肠道出血或任何其他出血/出血事件 CTCAE 等级 > 3 在研究药物开始后 6 个月内。
  • 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。