Abemaciclib + Pembrolizumab vid glioblastom

Inklusionskriterier:

• Alla deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:

  • Deltagare måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
  • Deltagarna måste kunna hålla sig till doserings- och besöksscheman och samtycka till att registrera medicineringstider exakt och konsekvent i en daglig dagbok.
  • Deltagare måste vara minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
  • Deltagare måste ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 (se bilaga A).
  • Deltagarna måste kunna svälja orala mediciner.

• Sjukdomens art och behandlingshistoria

  • Deltagarna måste ha histologiskt bekräftad diagnos av glioblastom eller varianter. Deltagarna kommer inte att vara berättigade om den tidigare diagnosen var låggradigt gliom och en efterföljande histologisk diagnos av glioblastom eller varianter gjordes (t. sekundär GBM).
  • För att vara berättigade till studien måste alla deltagare (Kohort 1 och 2) tillhandahålla genomisk profileringsdata från en sekvenseringsbaserad analys och måste inkludera rapportering av RB1-genen i explicita termer i rapporten. Endast sekvensanalyser som inkluderar täckning av alla exoner av RB1-genen kan användas (oftast kallad en riktad exomanalys; t.ex. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Dessutom måste patienter lämna en rapport om kopiabedömning som rapporterar status för RB1. Rapporteringen kan komma från en kopiearray (helst Oncoscan SNP-array eller Agilent array CGH) eller kan också vara från en sekvensanalys om kopieringsstatus uttryckligen tillhandahålls med kvantitativ information om statusen för relevanta gener.
  • Inaktivering av CDKN2A/B eller C i tumören genom homozygot deletion (bevis för förlust av mer än enstaka kopior för någon av generna som definieras som kopiearray log2-förhållande av
  • Validering av vildtyps RB-status (ingen radering/förluster mer än en enda kopia av kopians nummer eller sekvenseringsdata, och/eller inga inaktiverande mutationer eller omarrangemang genom sekvensering).
  • Deltagarna måste vara vid första återfall av GBM. Återfall definieras som progression efter initial behandling (dvs. strålning +/- kemo om det användes som initial terapi). Avsikten är därför att patienter inte haft mer än 1 tidigare behandling (initial behandling). Om patienten genomgått en kirurgisk resektion för recidiverande sjukdom och ingen anti-cancerbehandling inletts på upp till 12 veckor, och patienten genomgår ytterligare en kirurgisk resektion, anses detta utgöra 1 skov.

  • Deltagarna måste ha visat otvetydiga bevis för tumörprogression genom MRT eller CT-skanning.

    • För Cohort 2-personer, CT eller MRT inom 14 dagar före studieregistrering. För kohort 2 måste kortikosteroiddosen vara stabil eller minska i minst 5 dagar före skanningen. Om steroider tillsätts eller steroiddosen ökas mellan datumet för screening-MRT eller CT-skanning och behandlingens början, krävs en ny baslinje-MRT eller CT.
    • För försökspersoner i kohort 1 bör CT eller MRT helst utföras inom 14 dagar före studieregistreringen, men eftersom screening MRT för denna delmängd av försökspersoner inte kommer att användas för utvärdering av svar, är det acceptabelt att denna MRT/CT har varit utförs mer än 14 dagar före registreringen om det är oundvikligt. Dessutom, av samma anledning, kräver fluktuationer i kortikosteroiddos runt denna MRT inte upprepad skanning så länge det finns dokumenterade otvetydiga bevis på tumörprogression tillgängliga.
  • Bekräftelse på tillgänglighet av tillräckligt med vävnad från en tidigare operation som visar glioblastom eller varianter för korrelativa studier krävs före inskrivning; dessa prover måste skickas till DFCI Coordinating Center inom 60 dagar efter registrering.

Följande arkiverad vävnad krävs för patienter i kohort 2:

--- 20 ofärgade formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) sektioner (standard 5 mikrometer tjocklek).

Följande mängd arkiverad vävnad krävs för patienter i kohort 1:

• 20 ofärgade formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) sektioner (standard 5 mikrometer tjocklek)

• För försökspersoner i kohort 1 måste det finnas > 2 cm2 förstärkande vävnad tillgänglig för resektion och inlämning för studiekorrelativ som fastställts av det lokala behandlingsteamet. OBS: om ovannämnda vävnad inte är tillgänglig från den senaste operationen som avslöjar GBM, kan deltagarna registreras med vävnad tillgänglig från alla tidigare operationer som avslöjar GBM med framtida godkännande från den övergripande PI. Ett intervall på minst 12 veckor från avslutad strålbehandling till start av studieläkemedlet såvida det inte finns ett nytt område av förstärkning som överensstämmer med återkommande tumör utanför strålningsfältet (definierat som regionen utanför högdosregionen eller 80 % isodoslinjen ) eller det finns en otvetydig histologisk bekräftelse på tumörprogression.

  • Deltagarna måste ha återhämtat sig till grad 0 eller 1 eller före behandlingens baslinje från kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling (inklusive men inte begränsat till undantag av alopeci, laboratorievärden listade enligt inklusionskriterier och lymfopeni som är vanligt efter behandling med temozolomid).
  • Från den planerade starten av schemalagd studiebehandling måste följande tidsperioder ha förflutit:
• 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från något undersökningsmedel;
• 4 veckor från cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar för temozolomid; 6 veckor från nitrosoureas);
• 4 veckor från antikroppar;
• 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från andra antitumörbehandlingar.

• 2 dagar från Novo-TTF

  • Deltagare med tidigare behandling som inkluderade interstitiell brachyterapi eller stereotaktisk strålkirurgi måste ha bekräftelse på progressiv sjukdom baserat på nukleär avbildning, MR-spektroskopi, perfusionsavbildning eller histopatologi.
  • Deltagare som nyligen genomgått resektion eller öppen biopsi eller stereotaktisk biopsi av återkommande eller progressiv tumör kommer att vara berättigade till Cohort 2 så länge följande villkor gäller:
• De har återhämtat sig från effekterna av operationen.

• Återstående sjukdom efter resektion av återkommande tumör är inte obligatoriskt för behörighet.

  • Kliniska laborationer - utförs inom 14 dagar före registrering

  • Hematologi:

    • Leukocyter ≥ 3 K/µL
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 K/µL
    • Trombocytantal ≥ 100 K/µL
    • Absolut lymfocytantal ≥ 0,5 K/µL
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL

  • Biokemi:

    • Totalt serumkalcium (korrigerat för serumalbumin vid behov) eller joniserat kalcium inom institutionens normala intervall, eller korrigeras med tillskott.
    • Magnesium inom institutionens normala intervall, eller korrigeras med tillskott.
    • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionens ULN (eller ≤ 5 X institutionell ULN för patienter med Gilberts syndrom)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionens ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionens ULN eller beräknat 24-timmars kreatininclearance ≥ 50 mL/min
    • Serumamylas ≤ 1,5 x institutionens ULN
    • Serumlipas ≤ 1,5 x institutionens ULN
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL

  • Koagulationsstudier:

    • INR < 2,0
    • PTT ≤ institutionens ULN, såvida man inte får terapeutiskt lågmolekylärt heparin eller orala faktor Xa-hämmare.

  • Andra sjukdomar

    -- Patienter med tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte ger potential att störa bedömningen av säkerhet eller effekt av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.

  • Graviditet och reproduktion

    • Effekterna av abemaciclib och pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) gå med på att använda en medicinskt godkänd preventivmetod under behandlingsperioden och i 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Män måste gå med på att använda en tillförlitlig preventivmetod och att inte donera spermier under studien och under minst 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
    • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före första dosen av abemaciclib.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade till inträde i studien.

• Patologi

  • Tidigare bevis på 1p/19q samradering.
  • IDH1/2-mutation i någon tidigare biopsi.
  • Tumören är främst lokaliserad till hjärnstammen eller ryggmärgen.
  • Förekomst av diffus leptomeningeal sjukdom eller extrakraniell sjukdom.

• Tidigare terapier

  • Deltagare som har fått tidigare behandling med en CDK4/6-hämmare (t.ex. abemaciclib, palbociclib).
  • Deltagare som har fått anti-VEGF-riktade medel (t.ex. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib etc.).
  • Deltagare som har fått tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar).
  • Deltagare som tidigare har fått interstitiell brachyterapi, implanterad kemoterapi, stereotaktisk strålkirurgi eller terapi som levererats genom lokal injektion (inklusive intratumorala vacciner) eller konvektionsförstärkt tillförsel.

• Samtidig medicinering

  • Deltagare som behöver behandling med högdos systemiska kortikosteroider definierade som dexametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent under minst 3 dagar i följd inom 2 veckor efter start av studieläkemedlet.
  • Deltagare som har fått systemiska immunsuppressiva behandlingar, förutom systemiska kortikosteroider (såsom metotrexat, klorokin, azatioprin, etc.) inom sex månader efter start av studieläkemedlet.
  • Deltagare som tar ett enzyminducerande antiepileptiskt läkemedel (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid och felbamat. Deltagarna måste vara avstängda med EIAED i minst 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. En lista över EIAED och andra inducerare av CYP3A4 finns i Appendix D.
  • Deltagare som tar ett läkemedel som är känt för att vara en stark hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A (bilaga D). Deltagaren måste vara borta från CYP3A-hämmare och inducerare i minst 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. OBS: deltagarna måste undvika konsumtion av Sevilla apelsiner (och juice), grapefrukt eller grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pummelos och exotiska citrusfrukter från 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studiens behandlingsperiod på grund av potentiell CYP3A4-interaktion .
  • Deltagare som får andra undersökningsmedel.
  • Nuvarande användning av växtbaserade preparat/läkemedel, inklusive men inte begränsat till: johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto, ginseng. Deltagarna bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
  • Nuvarande användning av warfarinnatrium eller något annat antikoagulant av kumadinderivat. Deltagarna måste vara av med antikoagulantia från Coumadin-derivat i minst 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. Heparin- och faktor Xa-hämmare med låg molekylvikt är tillåtna.

• Andra sjukdomar

  • Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som abemaciclib och/eller pembrolizumab.
  • Anamnes med intratumoral eller peritumoral blödning om den bedömde signifikant av den behandlande utredaren. Om det finns frågor bör den behandlande utredaren kontakta studiens övergripande P.I., Patrick Wen, MD, på 617-632-2166.
  • Okontrollerad interkurrent sjukdom.
  • Deltagaren har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi och/eller känd virusinfektion (till exempel antikroppar mot humant immunbristvirus, ytantigen för hepatit B eller antikroppar mot hepatit C).
  • Deltagare med en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
  • Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
  • Deltagare med diagnosen immunbrist, inklusive en känd historia av humant immunbristvirus (HIV).

• Deltagare som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före start av studiebehandling.

  -- Deltagare med diarré ≥ CTCAE grad 2

• Deltagaren har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal mediciner.
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner.
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin.
  • Överledningsstörning som kräver pacemaker.
  • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen.
  • Symtomatisk perikardit.

  • Deltagaren har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

    • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna före start av studieläkemedlet, dokument av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion.
    • Historik av dokument kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV, se bilaga I).
    • Dokumenterad kardiomyopati.
    • Medfödd långt QT-syndrom.

• Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av abemaciclib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattande tunntarmsresektion). Deltagare med olöst diarré ≥ CTCAE grad 2 kommer att exkluderas som tidigare indikerat.

  • Deltagare som har genomgått större systemkirurgi ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
  • Deltagare som är gravida eller ammar.
  • Deltagare med känd koagulopati i anamnesen som ökar risken för blödning eller en historia av kliniskt signifikanta blödningar inom 12 månader efter start av studieläkemedlet eller gastrointestinal blödning eller någon annan blödning/blödningshändelse CTCAE Grad > 3 inom 6 månader efter start av studieläkemedlet.
  • Har känd historia av, eller några tecken på, aktiv icke-infektiös pneumonit.