Abemaciclib + Pembrolizumab bei Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Alle Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

  • Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
  • Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, die Dosierungs- und Besuchspläne einzuhalten und sich bereit erklären, die Medikationszeiten genau und konsistent in einem täglichen Tagebuch aufzuzeichnen.
  • Die Teilnehmer müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
  • Die Teilnehmer müssen einen Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 haben (siehe Anhang A).
  • Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.

• Art der Krankheit und Behandlungsgeschichte

  • Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines Glioblastoms oder von Varianten haben. Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn die vorherige Diagnose ein niedriggradiges Gliom war und eine nachfolgende histologische Diagnose eines Glioblastoms oder von Varianten gestellt wurde (z. sekundäres GBM).
  • Um für die Studie in Frage zu kommen, müssen alle Teilnehmer (Kohorte 1 und 2) genomische Profildaten aus einem sequenzbasierten Assay vorlegen und das RB1-Gen ausdrücklich in den Bericht aufnehmen. Es können nur Sequenzierungsassays verwendet werden, die alle Exons des RB1-Gens abdecken (am häufigsten als gezielter Exom-Assay bezeichnet; z. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Darüber hinaus müssen die Patienten einen Bericht über die Beurteilung der Kopie vorlegen, der den Status von RB1 angibt. Die Berichterstattung kann von einem Kopienarray (idealerweise Oncoscan SNP-Array oder Agilent Array CGH) oder auch von einem Sequenzierungsassay stammen, wenn der Kopienstatus explizit mit quantitativen Informationen zum Status relevanter Gene bereitgestellt wird.
  • Inaktivierung von CDKN2A/B oder C im Tumor durch homozygote Deletion (Beweis für den Verlust von mehr als einer einzigen Kopie für eines der Gene, definiert als Copy-Array-log2-Verhältnis von
  • Validierung des Wildtyp-RB-Status (keine Deletion/Verluste von mehr als einer Kopie nach Kopienzahl oder Sequenzierungsdaten und/oder keine inaktivierenden Mutationen oder Umlagerungen durch Sequenzierung).
  • Die Teilnehmer müssen beim ersten Rückfall von GBM sein. Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach der Ersttherapie (d. h. Bestrahlung +/- Chemotherapie, wenn diese als Initialtherapie eingesetzt wurde). Die Absicht ist daher, dass die Patienten nicht mehr als 1 vorherige Therapie (Erstbehandlung) hatten. Wenn der Patient eine chirurgische Resektion wegen eines Rezidivs hatte und für bis zu 12 Wochen keine Krebstherapie eingeleitet wurde und sich der Patient einer weiteren chirurgischen Resektion unterzieht, wird dies als 1 Rezidiv angesehen.

  • Die Teilnehmer müssen eindeutige Beweise für eine Tumorprogression durch MRT oder CT-Scan gezeigt haben.

    • Für Probanden der Kohorte 2: CT oder MRT innerhalb von 14 Tagen vor Studienregistrierung. Für Kohorte 2 muss die Kortikosteroiddosis für mindestens 5 Tage vor dem Scan stabil sein oder abnehmen. Wenn zwischen dem Datum des Screening-MRT- oder CT-Scans und dem Beginn der Behandlung Steroide hinzugefügt oder die Steroiddosis erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT oder CT erforderlich.
    • Bei Probanden der Kohorte 1 sollte eine CT oder MRT idealerweise innerhalb von 14 Tagen vor der Studienregistrierung durchgeführt werden, aber da das Screening-MRT für diese Untergruppe von Probanden nicht zur Bewertung des Ansprechens verwendet wird, ist es akzeptabel, dass diese MRT/CT durchgeführt wurde mehr als 14 Tage vor der Registrierung durchgeführt werden, wenn dies unvermeidlich ist. Darüber hinaus rechtfertigt aus demselben Grund eine Schwankung der Kortikosteroiddosis um diese MRT herum keine Wiederholung des Scans, solange es dokumentierte eindeutige Beweise für eine Tumorprogression gibt.
  • Die Bestätigung der Verfügbarkeit von ausreichend Gewebe aus einer früheren Operation, die ein Glioblastom oder Varianten für korrelative Studien nachweist, ist vor der Einschreibung erforderlich; diese Proben müssen innerhalb von 60 Tagen nach der Registrierung an das DFCI-Koordinierungszentrum gesendet werden.

Das folgende archivierte Gewebe wird für Patienten der Kohorte 2 benötigt:

--- 20 ungefärbte, in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Schnitte (Standarddicke von 5 Mikrometern).

Die folgende Menge an archiviertem Gewebe wird für Patienten der Kohorte 1 benötigt:

• 20 ungefärbte, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Schnitte (Standarddicke 5 Mikrometer)

• Für Probanden der Kohorte 1 müssen > 2 cm2 anreicherndes Gewebe für die Resektion und Einreichung für Studienkorrelative verfügbar sein, wie vom lokalen Behandlungsteam festgelegt. HINWEIS: Wenn das oben genannte Gewebe von der letzten Operation, die GBM aufgedeckt hat, nicht verfügbar ist, können die Teilnehmer mit Gewebe aus einer früheren Operation, die GBM aufdeckt, mit prospektiver Genehmigung durch den Gesamt-PI aufgenommen werden. Ein Intervall von mindestens 12 Wochen vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Beginn des Studienmedikaments, es sei denn, es gibt einen neuen Bereich der Verstärkung, der mit einem rezidivierenden Tumor außerhalb des Bestrahlungsfelds übereinstimmt (definiert als der Bereich außerhalb des Hochdosisbereichs oder der 80-%-Isodosenlinie). ) oder es gibt eine eindeutige histologische Bestätigung der Tumorprogression.

  • Die Teilnehmer müssen sich von klinisch signifikanten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie auf Grad 0 oder 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ausnahmen von Alopezie, laut Einschlusskriterien aufgeführte Laborwerte und Lymphopenie, die nach einer Therapie mit Temozolomid üblich ist).
  • Ab dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen folgende Zeiträume verstrichen sein:
• 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von einem Prüfagenten;
• 4 Wochen ab zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage bei Temozolomid; 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen);
• 4 Wochen von Antikörpern;
• 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von anderen Antitumortherapien.

• 2 Tage von Novo-TTF

  • Teilnehmer mit vorheriger Therapie, die eine interstitielle Brachytherapie oder eine stereotaktische Radiochirurgie umfasste, müssen eine Bestätigung der fortschreitenden Krankheit basierend auf nuklearer Bildgebung, MR-Spektroskopie, Perfusionsbildgebung oder Histopathologie haben.
  • Teilnehmer, die sich kürzlich einer Resektion oder offenen Biopsie oder stereotaktischen Biopsie eines wiederkehrenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind für Kohorte 2 geeignet, solange die folgenden Bedingungen zutreffen:
• Sie haben sich von den Folgen der Operation erholt.

• Eine Resterkrankung nach Resektion eines rezidivierenden Tumors ist für die Eignung nicht vorgeschrieben.

  • Klinische Labore – durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung

  • Hämatologie:

    • Leukozyten ≥ 3 K/µL
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/µL
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 K/µL
    • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5 K/µL
    • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl

  • Biochemie:

    • Gesamtserumkalzium (korrigiert um Serumalbumin nach Bedarf) oder ionisiertes Kalzium innerhalb des normalen Bereichs der Einrichtung oder korrigierbar durch Ergänzungen.
    • Magnesium im normalen Bereich der Institution oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar.
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Institution (oder ≤ 5 x ULN der Institution für Probanden mit Gilbert-Syndrom)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Institution
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung oder berechnete 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
    • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN der Institution
    • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN der Institution
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl

  • Gerinnungsstudien:

    • INR < 2,0
    • PTT ≤ ULN der Einrichtung, es sei denn, sie erhalten therapeutisches niedermolekulares Heparin oder orale Faktor-Xa-Hemmer.

  • Andere Krankheiten

    -- Patienten mit vorangegangener oder gleichzeitig bestehender bösartiger Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung keine potenzielle Beeinträchtigung der Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas bieten, sind für diese Studie geeignet.

  • Schwangerschaft und Fortpflanzung

    • Die Wirkungen von Abemaciclib und Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden und kein Sperma zu spenden.
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Abemaciclib einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht zur Studie zugelassen werden.

• Pathologie

  • Früherer Nachweis einer 1p/19q-Co-Deletion.
  • IDH1/2-Mutation in einer früheren Biopsie.
  • Tumor primär im Hirnstamm oder Rückenmark lokalisiert.
  • Vorhandensein einer diffusen leptomeningealen Erkrankung oder einer extrakraniellen Erkrankung.

• Bisherige Therapien

  • Teilnehmer, die zuvor mit einem CDK4/6-Inhibitor (z. Abemaciclib, Palbociclib).
  • Teilnehmer, die zielgerichtete Anti-VEGF-Mittel erhalten haben (z. Bevacizumab, Cediranib, Aflibercept, Vandetanib, XL184, Sunitinib usw.).
  • Teilnehmer, die eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper erhalten haben (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
  • Teilnehmer, die zuvor eine interstitielle Brachytherapie, eine implantierte Chemotherapie, eine stereotaktische Radiochirurgie oder Therapeutika erhalten haben, die durch lokale Injektion (einschließlich intratumoraler Impfstoffe) oder konvektionsunterstützter Verabreichung verabreicht wurden.

• Begleitmedikation

  • Teilnehmer, die eine Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 2 mg/Tag oder Bioäquivalent, an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments benötigen.
  • Teilnehmer, die neben systemischen Kortikosteroiden (wie Methotrexat, Chloroquin, Azathioprin usw.) innerhalb von sechs Monaten nach Beginn des Studienmedikaments systemische immunsuppressive Behandlungen erhalten haben.
  • Teilnehmer, die ein enzyminduzierendes Antiepileptikum (EIAED) einnehmen: Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Rufinamid und Felbamat. Die Teilnehmer müssen mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation keine EIAEDs mehr haben. Eine Liste von EIAEDs und anderen Induktoren von CYP3A4 finden Sie in Anhang D.
  • Teilnehmer, die ein Medikament einnehmen, von dem bekannt ist, dass es ein starker Inhibitor oder Induktor des Isoenzyms CYP3A ist (Anhang D). Der Teilnehmer muss vor Beginn der Studienmedikation mindestens 7 Tage lang keine CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren mehr einnehmen. HINWEIS: Die Teilnehmer müssen den Verzehr von Sevilla-Orangen (und Saft), Grapefruits oder Grapefruitsaft, Grapefruit-Hybriden, Pummelos und exotischen Zitrusfrüchten ab 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums aufgrund möglicher CYP3A4-Wechselwirkungen vermeiden .
  • Teilnehmer, die andere Untersuchungsmittel erhalten.
  • Gegenwärtige Verwendung von pflanzlichen Präparaten/Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme, Ginseng. Die Teilnehmer sollten die Anwendung dieser pflanzlichen Medikamente 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einstellen.
  • Aktuelle Anwendung von Warfarin-Natrium oder anderen Antikoagulanzien, die von Coumadin abgeleitet sind. Die Teilnehmer müssen Coumadin-Derivat-Antikoagulanzien für mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation absetzen. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und Faktor-Xa-Hemmer sind erlaubt.

• Andere Krankheiten

  • Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Abemaciclib und/oder Pembrolizumab zurückzuführen sind.
  • Vorgeschichte einer intratumoralen oder peritumoralen Blutung, falls vom behandelnden Prüfarzt als signifikant erachtet. Bei Fragen sollte sich der behandelnde Prüfarzt an den P.I. der Studie, Patrick Wen, MD, unter 617-632-2166 wenden.
  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung.
  • Der Teilnehmer hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, und/oder eine bekannte Virusinfektion (z. B. Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper).
  • Teilnehmer mit einer bekannten Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
  • Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
  • Teilnehmer mit einer Diagnose einer Immunschwäche, einschließlich einer bekannten Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV).

• Teilnehmer, die innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten haben.

  -- Teilnehmer mit Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2

• Der Teilnehmer hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert.
  • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen.
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden.
  • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert.
  • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion.
  • Symptomatische Perikarditis.

  • Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion.
    • Vorgeschichte von Dokumenten kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association Funktionsklassifikation III-IV, siehe Anhang I).
    • Dokumentierte Kardiomyopathie.
    • Angeborenes Long-QT-Syndrom.

• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Abemaciclib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder ausgedehnte Dünndarmresektion). Teilnehmer mit ungelöstem Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2 werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen.

  • Teilnehmer, die sich einer größeren systemischen Operation ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
  • Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
  • Teilnehmer mit einer bekannten Koagulopathie in der Vorgeschichte, die das Blutungsrisiko erhöht, oder einer Vorgeschichte klinisch signifikanter Blutungen innerhalb von 12 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments oder gastrointestinaler Blutung oder eines anderen Blutungs-/Blutungsereignisses CTCAE-Grad > 3 innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments.
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven nicht-infektiösen Pneumonitis.