교모세포종에서 아베마시클립 + 펨브롤리주맙

포함 기준:

• 모든 참가자는 연구에 참여할 자격을 갖추기 위해 선별 검사에서 다음 기준을 충족해야 합니다.

  • 참가자는 서면 동의서를 이해하고 기꺼이 서명할 수 있어야 합니다.
  • 참가자는 투약 및 방문 일정을 준수할 수 있어야 하며 매일 일지에 정확하고 일관되게 투약 시간을 기록하는 데 동의해야 합니다.
  • 참가자는 정보에 입각한 동의서에 서명한 날을 기준으로 18세 이상이어야 합니다.
  • 참가자는 Karnofsky 성과 상태(KPS) ≥ 70이어야 합니다(부록 A 참조).
  • 참가자는 경구용 약물을 삼킬 수 있어야 합니다.

• 질병의 성격과 치료 이력

  • 참여자는 조직학적으로 교모세포종 또는 변이 진단이 확인되어야 합니다. 이전 진단이 저등급 신경아교종이었고 이후에 교모세포종 또는 변이체에 대한 조직학적 진단이 이루어진 경우(예: 보조 GBM).
  • 연구 대상이 되려면 모든 참가자(코호트 1 및 2)는 시퀀싱 기반 분석의 게놈 프로파일링 데이터를 제공해야 하며 보고서 내에 명시적인 용어로 RB1 유전자 보고를 포함해야 합니다. RB1 유전자의 모든 엑손에 대한 적용 범위를 포함하는 시퀀싱 분석만 사용할 수 있습니다(가장 일반적으로 표적 엑솜 분석이라고 합니다. 온코패널, 임팩트, 파운데이션원). 또한 환자는 RB1의 상태를 보고하는 사본 평가 보고서를 제공해야 합니다. 보고는 사본 어레이(이상적으로는 Oncoscan SNP 어레이 또는 Agilent 어레이 CGH)에서 나오거나 사본 상태가 관련 유전자의 상태에 관한 정량적 정보와 함께 명시적으로 제공되는 경우 시퀀싱 분석에서 나올 수도 있습니다.
  • 동형접합 결실에 의한 종양에서 CDKN2A/B 또는 C의 불활성화
  • 야생형 RB 상태 확인(카피 번호 또는 시퀀싱 데이터에 의한 단일 카피 이상 삭제/손실 없음 및/또는 시퀀싱에 의한 비활성화 돌연변이 또는 재배열 없음).
  • 참가자는 GBM의 첫 번째 재발에 있어야 합니다. 재발은 초기 치료(즉, 초기 요법으로 사용된 경우 방사선 +/- 화학 요법). 따라서 의도는 환자가 이전 치료(초기 치료)를 1회 이하로 받는 것입니다. 환자가 재발된 질병에 대해 외과적 절제술을 받았고 최대 12주 동안 항암 요법을 시행하지 않고 환자가 또 다른 외과적 절제술을 받은 경우, 이것은 1개의 재발을 구성하는 것으로 간주됩니다.

  • 참가자는 MRI 또는 ​​CT 스캔을 통해 종양 진행에 대한 명확한 증거를 보여야 합니다.

    • 코호트 2 피험자의 경우, 연구 등록 전 14일 이내의 CT 또는 MRI. 코호트 2의 경우, 코르티코스테로이드 용량은 스캔 전 최소 5일 동안 안정적이거나 감소해야 합니다. 선별검사 MRI 또는 ​​CT 스캔 날짜와 치료 시작 사이에 스테로이드가 추가되거나 스테로이드 용량이 증가된 경우, 새로운 베이스라인 MRI 또는 ​​CT가 필요합니다.
    • 코호트 1 피험자의 경우, 이상적으로는 연구 등록 전 14일 이내에 CT 또는 MRI를 수행해야 하지만, 이 하위 피험자에 대한 스크리닝 MRI는 반응 평가에 사용되지 않으므로 이 MRI/CT는 불가피한 경우 등록 전 14일 이상 수행된 경우. 더욱이, 이와 같은 이유로 이 MRI 주변의 코르티코스테로이드 용량 변동은 이용 가능한 종양 진행의 명백한 증거가 문서화되어 있는 한 반복 스캔을 보증하지 않습니다.
  • 교모세포종 또는 상관 연구를 위한 변이를 입증하는 이전 수술에서 얻은 충분한 조직의 이용 가능성에 대한 확인은 등록 전에 필요합니다. 이러한 샘플은 등록 후 60일 이내에 DFCI 조정 센터로 보내야 합니다.

코호트 2 환자에게는 다음 보관 조직이 필요합니다.

--- 염색되지 않은 FFPE(포르말린 고정 파라핀 내장) 섹션 20개(표준 5마이크로미터 두께).

코호트 1 환자에게는 다음 양의 보관된 조직이 필요합니다.

• 염색되지 않은 FFPE(포르말린 고정 파라핀 내장) 섹션 20개(표준 5마이크로미터 두께)

• 코호트 1 대상체의 경우, 국소 치료 팀에 의해 결정된 바와 같이 절제 및 연구 상관물 제출에 이용 가능한 > 2cm2 강화 조직이 있어야 합니다. 참고: GBM을 드러내는 가장 최근 수술에서 위에서 언급한 조직을 사용할 수 없는 경우 참가자는 전체 PI의 전향적 승인을 받아 GBM을 드러내는 이전 수술에서 사용할 수 있는 조직에 등록할 수 있습니다. 방사선 조사야 외부의 재발성 종양과 일치하는 새로운 강화 영역이 없는 한 방사선 치료 완료부터 연구 약물 시작까지 최소 12주의 간격(고선량 영역 또는 80% 등선량선 외부 영역으로 정의됨) ) 또는 종양 진행의 명확한 조직학적 확인이 있습니다.

  • 참가자는 이전 치료의 임상적으로 유의한 독성 효과(탈모, 포함 기준에 따라 나열된 실험실 값, 테모졸로미드로 치료 후 흔한 림프구 감소증의 예외를 포함하되 이에 국한되지 않음)로부터 등급 0 또는 1 또는 치료 전 기준선으로 회복해야 합니다.
  • 계획된 연구 치료의 예상 시작부터 다음 기간이 경과해야 합니다.
• 4주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것)
• 세포독성 요법으로부터 4주(테모졸로마이드의 경우 23일 제외, 니트로소우레아로부터 6주);
• 항체로부터 4주;
• 다른 항종양 요법으로부터 4주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것).

• Novo-TTF에서 2일

  • 간질 근접 치료 또는 정위 방사선 수술을 포함하는 이전 치료를 받은 참가자는 핵 영상, MR 분광법, 관류 영상 또는 조직병리학을 기반으로 진행성 질병을 확인해야 합니다.
  • 재발성 또는 진행성 종양의 최근 절제 또는 개복 생검 또는 정위 생검을 받은 참가자는 다음 조건이 적용되는 한 코호트 2에 적합합니다.
• 그들은 수술의 영향에서 회복되었습니다.

• 재발성 종양의 절제 후 잔여 질환은 적격성을 위해 의무화되지 않습니다.

  • 임상 검사 - 등록 전 14일 이내에 수행

  • 혈액학:

    • 백혈구 ≥ 3K/µL
    • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5K/µL
    • 혈소판 수 ≥ 100K/µL
    • 절대 림프구 수 ≥ 0.5 K/µL
    • 헤모글로빈 ≥ 8.0g/dL

  • 생화학:

    • 총 혈청 칼슘(필요한 경우 혈청 알부민에 대해 보정됨) 또는 기관의 정상 범위 내 이온화 칼슘 또는 보충제로 보정 가능.
    • 기관의 정상 범위 내 또는 보충제로 교정 가능한 마그네슘.
    • AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤ 2.5 x 기관의 ULN(또는 길버트 증후군 피험자의 경우 ≤ 5 X 기관 ULN)
    • 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x 기관의 ULN
    • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 기관의 ULN 또는 계산된 24시간 크레아티닌 청소율 ≥ 50mL/분
    • 혈청 아밀라아제 ≤ 1.5 x 기관의 ULN
    • 혈청 리파아제 ≤ 1.5 x 기관의 ULN
    • 혈청 알부민 ≥ 2.5g/dL

  • 응고 연구:

    • INR < 2.0
    • PTT ≤ 기관의 ULN, 치료용 저분자량 헤파린 또는 경구 인자 Xa 억제제를 받지 않는 한.

  • 기타 질병

    -- 자연경과 또는 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성을 주지 않는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 환자는 이 시험에 적합합니다.

  • 임신과 번식

    • 발달 중인 인간 태아에 대한 아베마시클립 및 펨브롤리주맙의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임 여성(WOCBP)은 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 120일 동안 의학적으로 승인된 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성은 신뢰할 수 있는 피임 방법을 사용하고 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 120일 동안 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.
    • 가임 여성은 아베마시클립 첫 투여 전 7일 이내에 혈청 임신 검사 결과 음성이어야 합니다.

제외 기준:

• 다음 기준 중 하나라도 충족하는 참가자는 연구에 참여할 수 없습니다.

• 병리학

  • 1p/19q 공동 삭제의 사전 증거.
  • 이전 생검에서 IDH1/2 돌연변이.
  • 종양은 주로 뇌간 또는 척수에 국한됩니다.
  • 미만성 연수막 질환 또는 두개외 질환의 존재.

• 이전 치료법

  • CDK4/6 억제제(예: 아베마시클립, 팔보시클립).
  • 항-VEGF 표적 제제(예: 베바시주맙, 세디라닙, 애플리버셉트, 반데타닙, XL184, 수니티닙 등).
  • 이전에 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-CD137 또는 항세포독성 T-림프구 관련 항원-4(CTLA-4) 항체(포함 이필리무맙 또는 T 세포 공동 자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물).
  • 이전에 간질 근접 치료, 이식 화학 요법, 정위 방사선 수술 또는 국소 주사(종양 내 백신 포함) 또는 대류 강화 전달에 의해 전달된 치료제를 받은 참가자.

• 병용 약물

  • 연구 약물 시작 2주 이내에 연속 3일 이상 동안 덱사메타손 > 2mg/일 또는 생물학적 등가물로 정의되는 고용량 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요한 참가자.
  • 연구 약물 시작 후 6개월 이내에 전신 코르티코스테로이드(예: 메토트렉세이트, 클로로퀸, 아자티오프린 등)를 제외한 전신 면역억제 치료를 받은 참가자.
  • 효소 유도 항경련제(EIAED)를 복용 중인 참가자: 페노바르비탈, 페니토인, 포스페니토인, 프리미돈, 카르바마제핀, 옥스카바제핀, 에스리카르바제핀, 루피나미드 및 펠바메이트. 참가자는 연구 약물을 시작하기 최소 14일 전에 EIAED를 사용하지 않아야 합니다. CYP3A4의 EIAED 및 기타 유도제 목록은 부록 D에서 확인할 수 있습니다.
  • 동종 효소 CYP3A의 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약물을 복용하는 참가자(부록 D). 참가자는 연구 약물을 시작하기 최소 7일 전에 CYP3A 억제제 및 유도제를 중단해야 합니다. 참고: 참가자는 잠재적인 CYP3A4 상호 작용으로 인해 연구 약물의 첫 번째 투여 7일 전부터 전체 연구 치료 기간 동안 세비야 오렌지(및 주스), 자몽 또는 자몽 주스, 자몽 잡종, 푸멜로 및 이국적인 감귤류의 섭취를 피해야 합니다. .
  • 다른 조사 요원을받는 참가자.
  • 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 허브 제제/약물의 현재 사용: St. John's wort, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng. 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 7일 전에 이러한 약초 약물 사용을 중단해야 합니다.
  • 와파린 나트륨 또는 기타 쿠마딘 유도체 항응고제의 현재 사용. 참가자는 연구 약물을 시작하기 최소 7일 전에 쿠마딘 유도체 항응고제를 중단해야 합니다. 저분자량 ​​헤파린 및 인자 Xa 억제제가 허용됩니다.

• 기타 질병

  • 아베마시클립 및/또는 펨브롤리주맙과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
  • 치료 조사자가 중요하다고 간주하는 경우 종양내 또는 종양주위 출혈의 병력. 질문이 있는 경우 치료 조사자는 617-632-2166으로 연구 전체 P.I., Patrick Wen, MD에게 연락해야 합니다.
  • 통제되지 않는 병발성 질병.
  • 참가자에게 전신 요법 및/또는 알려진 바이러스 감염(예: 인간 면역결핍 바이러스 항체, B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 항체)이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
  • 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis) 병력이 있는 참가자.
  • 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있는 참여자. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
  • 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 알려진 이력을 포함하여 면역결핍 진단을 받은 참여자.

• 연구 치료 시작 전 30일 이내에 생백신을 받은 참가자.

  -- 설사 ≥ CTCAE 2등급 참가자

• 참가자는 다음 중 하나를 포함하는 활동성 심장 질환이 있습니다.

  • 항 협심증 약물의 사용이 필요한 협심증.
  • 양성 조기 심실 수축을 제외한 심실 부정맥.
  • 심박조율기가 필요하거나 약물로 조절되지 않는 상심실성 및 결절성 부정맥.
  • 심박조율기가 필요한 전도 이상.
  • 심장 기능에 문서 손상이 있는 판막 질환.
  • 증상이 있는 심낭염.

  • 참가자는 다음 중 하나를 포함하여 심장 기능 장애의 병력이 있습니다.

    • 연구 약물 시작 전 마지막 6개월 이내의 심근 경색증, LVEF 기능 평가에서 지속적인 심장 효소 상승 또는 지속적인 국부 벽 이상에 의한 문서.
    • 울혈성 심부전 문서의 이력(뉴욕심장협회 기능 분류 III-IV, 부록 I 참조).
    • 문서화 된 심근 병증.
    • 선천성 긴 QT 증후군.

• 아베마시클립의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 구역, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 광범위한 소장 절제술). 해결되지 않은 설사 ≥ CTCAE 등급 2인 참가자는 이전에 표시된 대로 제외됩니다.

  • 연구 약물을 시작하기 ≤ 2주 전에 주요 전신 수술을 받았거나 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않은 참가자.
  • 임신 중이거나 모유 수유 중인 참가자.
  • 연구 약물 시작 후 12개월 이내에 출혈 위험을 증가시키는 알려진 응고병증의 병력 또는 연구 약물 시작 후 12개월 이내에 임상적으로 유의한 출혈 또는 위장관 출혈 또는 연구 약물 시작 후 6개월 이내에 CTCAE 등급 > 3의 기타 출혈/출혈 사건이 있는 참가자.
  • 활동성 비감염성 폐렴의 병력 또는 증거가 있는 경우.