Abemaciclibe + Pembrolizumabe em Glioblastoma

Critério de inclusão:

• Todos os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:

  • Os participantes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  • Os participantes devem ser capazes de cumprir os horários de dosagem e visita, e concordar em registrar os horários de medicação de forma precisa e consistente em um diário.
  • Os participantes devem ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
  • Os participantes devem ter um Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 (consulte o Apêndice A).
  • Os participantes devem ser capazes de engolir medicamentos orais.

• Natureza da doença e história do tratamento

  • Os participantes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de glioblastoma ou variantes. Os participantes não serão elegíveis se o diagnóstico anterior foi glioma de baixo grau e um diagnóstico histológico subsequente de glioblastoma ou variantes foi feito (por exemplo, GBM secundário).
  • Para ser elegível para o estudo, todos os participantes (Coorte 1 e 2) devem fornecer dados de perfil genômico de um ensaio baseado em sequenciamento e devem incluir relatórios do gene RB1 em termos explícitos no relatório. Somente ensaios de sequenciamento que incluem a cobertura de todos os éxons do gene RB1 podem ser utilizados (mais comumente chamado de ensaio de exoma direcionado; por exemplo, Oncopanel, Impact, FoundationOne). Além disso, os pacientes devem fornecer um relatório de avaliação de cópia que relata o status de RB1. O relatório pode ser de um array de cópias (idealmente Oncoscan SNP array ou Agilent array CGH) ou também pode ser de um ensaio de sequenciamento se o status da cópia for fornecido explicitamente com informações quantitativas sobre o status dos genes relevantes.
  • Inativação de CDKN2A/B ou C no tumor por deleção homozigótica (evidência de mais do que perda de cópia única para qualquer um dos genes definidos como razão log2 da matriz de cópias de
  • Validação do status de RB de tipo selvagem (sem deleções/perdas mais do que uma única cópia por número de cópias ou dados de sequenciamento; e/ou sem mutações inativadoras ou rearranjo por sequenciamento).
  • Os participantes devem estar na primeira recaída do GBM. A recaída é definida como progressão após a terapia inicial (i.e. radiação +/- quimioterapia se esta foi usada como terapia inicial). A intenção, portanto, é que os pacientes não tenham feito mais de 1 terapia anterior (tratamento inicial). Se o paciente teve uma ressecção cirúrgica para recidiva da doença e nenhuma terapia anti-câncer foi instituída por até 12 semanas, e o paciente for submetido a outra ressecção cirúrgica, isso é considerado como 1 recidiva.

  • Os participantes devem ter mostrado evidências inequívocas de progressão do tumor por ressonância magnética ou tomografia computadorizada.

    • Para indivíduos da Coorte 2, CT ou MRI dentro de 14 dias antes do registro no estudo. Para a Coorte 2, a dose de corticosteroide deve estar estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias antes do exame. Se esteróides forem adicionados ou a dose de esteróides for aumentada entre a data da ressonância magnética ou tomografia computadorizada de triagem e o início do tratamento, uma nova ressonância magnética ou tomografia computadorizada de linha de base é necessária.
    • Para indivíduos da Coorte 1, a TC ou RM deve ser realizada idealmente dentro de 14 dias antes do registro no estudo, mas como a RM de triagem para este subconjunto de indivíduos não será usada para avaliação da resposta, é aceitável que essa RM/TC tenha sido realizada mais de 14 dias antes do registro, se inevitável. Além disso, por esta mesma razão, a flutuação na dose de corticosteróide em torno desta ressonância magnética não justifica a repetição do exame, desde que haja evidência documentada e inequívoca da progressão do tumor disponível.
  • A confirmação da disponibilidade de tecido suficiente de uma cirurgia anterior demonstrando glioblastoma ou variantes para estudos correlativos é necessária antes da inscrição; essas amostras devem ser enviadas ao Centro de Coordenação do DFCI em até 60 dias após o registro.

O seguinte tecido arquivado é necessário para pacientes da Coorte 2:

--- 20 seções não coradas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) (espessura padrão de 5 micrômetros).

A seguinte quantidade de tecido arquivado é necessária para pacientes da Coorte 1:

• 20 seções não coradas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) (espessura padrão de 5 micrômetros)

• Para indivíduos da Coorte 1, deve haver tecido de aumento de > 2 cm2 disponível para ressecção e envio para correlativos de estudo, conforme determinado pela equipe de tratamento local. OBSERVAÇÃO: se o tecido acima mencionado não estiver disponível na cirurgia mais recente revelando GBM, os participantes podem ser inscritos com tecido disponível em qualquer cirurgia anterior revelando GBM com aprovação prospectiva do PI geral. Um intervalo de pelo menos 12 semanas desde a conclusão da radioterapia até o início do medicamento em estudo, a menos que haja uma nova área de realce consistente com tumor recorrente fora do campo de radiação (definido como a região fora da região de alta dose ou linha de isodose de 80% ) ou há confirmação histológica inequívoca da progressão do tumor.

  • Os participantes devem ter recuperado para grau 0 ou 1 ou pré-tratamento de efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior (incluindo, entre outros, exceções de alopecia, valores laboratoriais listados pelos critérios de inclusão e linfopenia que é comum após a terapia com temozolomida).
  • Desde o início previsto do tratamento de estudo agendado, devem ter decorrido os seguintes períodos de tempo:
• 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) de qualquer agente experimental;
• 4 semanas de terapia citotóxica (exceto 23 dias para temozolomida; 6 semanas de nitrosoureas);
• 4 semanas de anticorpos;
• 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) de outras terapias antitumorais.

• 2 dias de Novo-TTF

  • Os participantes com terapia anterior que incluiu braquiterapia intersticial ou radiocirurgia estereotáxica devem ter confirmação de doença progressiva com base em imagem nuclear, espectroscopia de RM, imagem de perfusão ou histopatologia.
  • Os participantes submetidos a ressecção recente ou biópsia aberta ou biópsia estereotáxica de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis para a Coorte 2, desde que as seguintes condições se apliquem:
• Eles se recuperaram dos efeitos da cirurgia.

• Doença residual após ressecção de tumor recorrente não é obrigatória para elegibilidade.

  • Laboratórios clínicos - realizados até 14 dias antes do registro

  • Hematologia:

    • Leucócitos ≥ 3 K/µL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/µL
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 K/µL
    • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,5 K/µL
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL

  • Bioquímica:

    • Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica conforme necessário) ou cálcio ionizado dentro da faixa normal da instituição ou corrigível com suplementos.
    • Magnésio dentro da faixa normal da instituição ou corrigível com suplementos.
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN da instituição (ou ≤ 5 X LSN institucional para indivíduos com síndrome de Gilberts)
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição ou depuração de creatinina calculada em 24 horas ≥ 50 mL/min
    • Amilase sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição
    • Lipase sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição
    • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL

  • Estudos de coagulação:

    • RNI < 2,0
    • PTT ≤ LSN da instituição, a menos que esteja recebendo heparina terapêutica de baixo peso molecular ou inibidores orais do fator Xa.

  • outras doenças

    -- Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não oferece o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.

  • Gravidez e Reprodução

    • Os efeitos de abemaciclibe e pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo medicamente aprovado durante o período de tratamento e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os homens devem concordar em usar um método confiável de controle de natalidade e não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.
    • Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose de abemaciclibe.

Critério de exclusão:

• Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para admissão no estudo.

• Patologia

  • Evidência prévia de co-deleção 1p/19q.
  • Mutação IDH1/2 em qualquer biópsia anterior.
  • Tumor localizado principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal.
  • Presença de doença leptomeníngea difusa ou doença extracraniana.

• terapias anteriores

  • Os participantes que receberam tratamento anterior com um inibidor de CDK4/6 (por exemplo, abemaciclibe, palbociclibe).
  • Participantes que receberam agentes direcionados anti-VEGF (por exemplo, bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib etc.).
  • Participantes que receberam terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno associado a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint).
  • Participantes que receberam braquiterapia intersticial anterior, quimioterapia implantada, radiocirurgia estereotáxica ou terapia administrada por injeção local (incluindo vacinas intratumorais) ou administração aprimorada por convecção.

• Medicamentos concomitantes

  • Participantes que necessitam de tratamento com altas doses de corticosteroides sistêmicos definidos como dexametasona > 2 mg/dia ou bioequivalente por pelo menos 3 dias consecutivos dentro de 2 semanas após o início do medicamento em estudo.
  • Participantes que receberam tratamentos imunossupressores sistêmicos, além de corticosteroides sistêmicos (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.) dentro de seis meses após o início do medicamento do estudo.
  • Participantes tomando uma droga antiepiléptica indutora enzimática (EIAED): fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida e felbamato. Os participantes devem estar fora de qualquer EIAED por pelo menos 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Uma lista de EIAEDs e outros indutores de CYP3A4 pode ser encontrada no Apêndice D.
  • Participantes tomando um medicamento conhecido por ser um forte inibidor ou indutor da isoenzima CYP3A (Apêndice D). O participante deve estar sem inibidores e indutores de CYP3A por pelo menos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. NOTA: os participantes devem evitar o consumo de laranjas de Sevilha (e suco), toranjas ou suco de toranja, híbridos de toranja, pummelos e frutas cítricas exóticas 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante todo o período de tratamento do estudo devido à potencial interação CYP3A4 .
  • Participantes recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
  • Uso atual de preparações/medicamentos fitoterápicos, incluindo, entre outros: erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng. Os participantes devem parar de usar esses medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  • Uso atual de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. Os participantes devem estar sem anticoagulantes derivados de Coumadin por pelo menos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Heparina de baixo peso molecular e inibidores do fator Xa são permitidos.

• outras doenças

  • Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao abemaciclibe e/ou pembrolizumabe.
  • História de hemorragia intratumoral ou peritumoral, se considerada significativa pelo investigador responsável pelo tratamento. Se houver dúvidas, o investigador responsável pelo tratamento deve entrar em contato com o PI geral do estudo, Patrick Wen, MD, pelo telefone 617-632-2166.
  • Doença intercorrente não controlada.
  • O participante tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica e/ou infecção viral conhecida (por exemplo, anticorpos do vírus da imunodeficiência humana, antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos da hepatite C).
  • Participante com histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
  • Participante com doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
  • Participante com diagnóstico de imunodeficiência, incluindo histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

• Participantes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo.

  -- Participantes com diarreia ≥ CTCAE grau 2

• O participante tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Angina pectoris que requer o uso de medicamentos antianginosos.
  • Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas.
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos.
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo.
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca.
  • Pericardite sintomática.

  • O participante tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes do início do medicamento do estudo, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função LVEF.
    • Histórico de documentação de insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional III-IV da New York Heart Association, ver Apêndice I).
    • Cardiomiopatia documentada.
    • Síndrome do QT longo congênito.

• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de abemaciclibe (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção extensa do intestino delgado). Os participantes com diarreia não resolvida ≥ CTCAE grau 2 serão excluídos conforme indicado anteriormente.

  • Participantes que foram submetidos a cirurgia sistêmica de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
  • Participantes que estão grávidas ou amamentando.
  • Participantes com histórico de coagulopatia conhecida que aumenta o risco de sangramento ou histórico de hemorragia clinicamente significativa dentro de 12 meses após o início do medicamento em estudo ou sangramento gastrointestinal ou qualquer outro evento de hemorragia/sangramento Grau CTCAE > 3 em 6 meses após o início do medicamento em estudo.
  • Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.