Abemaciklib + Pembrolizumab u glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

• Všichni účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:

  • Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
  • Účastníci musí být schopni dodržovat dávkování a plán návštěv a souhlasit s přesným a důsledným zaznamenáváním časů medikace do denního deníku.
  • V den podpisu informovaného souhlasu musí být účastníkům alespoň 18 let.
  • Účastníci musí mít Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 (viz Příloha A).
  • Účastníci musí být schopni polykat perorální léky.

• Povaha onemocnění a historie léčby

  • Účastníci musí mít histologicky potvrzenou diagnózu glioblastomu nebo jeho variant. Účastníci nebudou způsobilí, pokud byla předchozí diagnóza gliom nízkého stupně a byla provedena následná histologická diagnóza glioblastomu nebo jeho variant (např. sekundární GBM).
  • Aby byli způsobilí pro studii, musí všichni účastníci (Kohorta 1 a 2) poskytnout údaje o genomovém profilování z testu založeného na sekvenování a musí ve zprávě explicitně zahrnout hlášení genu RB1. Lze použít pouze sekvenační testy, které zahrnují pokrytí všech exonů genu RB1 (nejběžněji nazývané cílený exomový test; např. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Kromě toho musí pacienti poskytnout zprávu o hodnocení kopie, která uvádí stav RB1. Hlášení může pocházet z pole kopií (ideálně pole Oncoscan SNP nebo pole CGH Agilent) nebo může být také ze sekvenačního testu, pokud je stav kopie explicitně poskytnut s kvantitativními informacemi o stavu relevantních genů.
  • Inaktivace CDKN2A/B nebo C v nádoru homozygotní delecí (důkaz pro ztrátu více než jedné kopie pro kterýkoli z genů definovaných jako poměr log2 pole kopií
  • Validace stavu RB divokého typu (žádné delece/ztráty více než jedné kopie podle počtu kopií nebo sekvenačních dat; a/nebo žádné inaktivující mutace nebo přeuspořádání sekvenováním).
  • Účastníci musí být při prvním relapsu GBM. Relaps je definován jako progrese po počáteční terapii (tj. záření +/- chemo, pokud bylo použito jako počáteční terapie). Záměrem proto je, aby pacienti neměli více než 1 předchozí terapii (počáteční léčbu). Pokud pacient podstoupil chirurgickou resekci pro relabující onemocnění a nebyla nasazena žádná protinádorová léčba po dobu až 12 týdnů a pacient podstoupil další chirurgickou resekci, považuje se to za 1 relaps.

  • Účastníci museli prokázat jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI nebo CT.

    • Pro subjekty z kohorty 2 CT nebo MRI do 14 dnů před registrací studie. U kohorty 2 musí být dávka kortikosteroidů stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů před skenováním. Pokud jsou přidány steroidy nebo je dávka steroidů zvýšena mezi datem screeningového vyšetření MRI nebo CT a zahájením léčby, je vyžadováno nové výchozí MRI nebo CT.
    • U subjektů z kohorty 1 by mělo být CT nebo MRI provedeno ideálně do 14 dnů před registrací studie, ale protože screeningová MRI pro tuto podskupinu subjektů nebude použita pro hodnocení odpovědi, je přijatelné, aby tato MRI/CT byla provedené dříve než 14 dní před registrací, pokud je to nevyhnutelné. Kromě toho ze stejného důvodu kolísání dávky kortikosteroidů kolem této MRI nezaručuje opakované skenování, pokud je k dispozici zdokumentovaný jednoznačný důkaz o progresi nádoru.
  • Před zařazením do studie je vyžadováno potvrzení dostupnosti dostatečného množství tkáně z předchozí operace prokazující glioblastom nebo varianty pro korelační studie; tyto vzorky musí být zaslány Koordinačnímu centru DFCI do 60 dnů od registrace.

U pacientů z kohorty 2 je vyžadována následující archivovaná tkáň:

--- 20 neobarvených, formalínem fixovaných parafínových (FFPE) řezů (standardní tloušťka 5 mikrometrů).

U pacientů z kohorty 1 je vyžadováno následující množství archivované tkáně:

• 20 neobarvených řezů zalitých v parafínu (FFPE) (standardní tloušťka 5 mikrometrů)

• Pro subjekty z kohorty 1 musí být k dispozici > 2 cm2 zvětšující tkáně pro resekci a předložení ke korelaci studie, jak určí místní ošetřující tým. POZNÁMKA: Pokud výše uvedená tkáň není k dispozici z poslední operace odhalující GBM, mohou být účastníci zapsáni s tkání dostupnou z jakékoli předchozí operace odhalující GBM s prospektivním schválením od celkového PI. Interval alespoň 12 týdnů od dokončení radiační terapie do zahájení léčby studovaným lékem, pokud neexistuje nová oblast zesílení konzistentní s recidivujícím nádorem mimo pole záření (definovaná jako oblast mimo oblast s vysokou dávkou nebo linie 80% izodózy ) nebo existuje jednoznačné histologické potvrzení progrese nádoru.

  • Účastníci se musí zotavit na stupeň 0 nebo 1 nebo před zahájením léčby z klinicky významných toxických účinků předchozí terapie (včetně, ale bez omezení na výjimky, alopecie, laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení a lymfopenie, která je běžná po léčbě temozolomidem).
  • Od plánovaného zahájení plánované studijní léčby musí uplynout následující časové úseky:
• 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) z jakéhokoli hodnoceného činidla;
• 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů u temozolomidu; 6 týdnů u nitrosomočovin);
• 4 týdny od protilátek;
• 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) z jiných protinádorových terapií.

• 2 dny od Novo-TTF

  • Účastníci s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí mít potvrzeno progresivní onemocnění na základě nukleárního zobrazení, MR spektroskopie, perfuzního zobrazení nebo histopatologie.
  • Účastníci, kteří nedávno podstoupili resekci nebo otevřenou biopsii nebo stereotaktickou biopsii recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí pro kohortu 2, pokud budou splněny následující podmínky:
• Vzpamatovali se z následků operace.

• Reziduální onemocnění po resekci recidivujícího nádoru není pro způsobilost povinné.

  • Klinické laboratoře – provádí se do 14 dnů před registrací

  • hematologie:

    • Leukocyty ≥ 3 K/µL
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 K/µL
    • Počet krevních destiček ≥ 100 K/µL
    • Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,5 K/µL
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl

  • Biochemie:

    • Celkový sérový vápník (podle potřeby korigovaný na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník v rámci normálního rozmezí instituce, nebo lze upravit pomocí doplňků.
    • Hořčík v normálním rozmezí instituce nebo upravitelný suplementy.
    • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN instituce (nebo ≤ 5 x institucionální ULN u subjektů s Gilbertsovým syndromem)
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN instituce
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN instituce nebo vypočtená 24hodinová clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
    • Sérová amyláza ≤ 1,5 x ULN instituce
    • Sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN instituce
    • Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl

  • Koagulační studie:

    • INR < 2,0
    • PTT ≤ ULN instituce, pokud nedostává terapeutický nízkomolekulární heparin nebo perorální inhibitory faktoru Xa.

  • Jiné nemoci

    -- Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nedává potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.

  • Těhotenství a reprodukce

    • Účinky abemaciclibu a pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) souhlasit s používáním lékařsky schválené antikoncepční metody během období léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Muži musí souhlasit s tím, že budou používat spolehlivou metodu antikoncepce a nebudou darovat sperma během studie a alespoň 120 dní po poslední dávce studovaného léku.
    • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou abemaciclibu.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, nebudou způsobilí ke studiu.

• Patologie

  • Předchozí důkaz kodelece 1p/19q.
  • mutace IDH1/2 v jakékoli předchozí biopsii.
  • Nádor primárně lokalizovaný v mozkovém kmeni nebo míše.
  • Přítomnost difuzního leptomeningeálního onemocnění nebo extrakraniálního onemocnění.

• Předchozí terapie

  • Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitorem CDK4/6 (např. abemaciclib, palbociclib).
  • Účastníci, kteří dostali anti-VEGF cílená činidla (např. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib atd.).
  • Účastníci, kteří dříve podstoupili léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumab nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
  • Účastníci, kteří dříve podstoupili intersticiální brachyterapii, implantovanou chemoterapii, stereotaktickou radiochirurgii nebo terapeutika podávaná lokální injekcí (včetně intratumorálních vakcín) nebo podáváním se zvýšenou konvekcí.

• Doprovodné léky

  • Účastníci vyžadující léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů definovaných jako dexamethason > 2 mg/den nebo bioekvivalentní po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích dnů během 2 týdnů od zahájení studie léku.
  • Účastníci, kteří podstoupili systémovou imunosupresivní léčbu kromě systémových kortikosteroidů (jako je metotrexát, chlorochin, azathioprin atd.) do šesti měsíců od zahájení studie léku.
  • Účastníci užívající antiepileptikum indukující enzymy (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid a felbamát. Účastníci musí být mimo jakékoli EIAED po dobu nejméně 14 dnů před zahájením studie. Seznam EIAED a dalších induktorů CYP3A4 lze nalézt v příloze D.
  • Účastníci užívající lék, o kterém je známo, že je silným inhibitorem nebo induktorem izoenzymu CYP3A (příloha D). Účastník musí být bez inhibitorů a induktorů CYP3A alespoň 7 dní před zahájením studie. POZNÁMKA: Účastníci se musí vyhýbat konzumaci sevillských pomerančů (a džusu), grapefruitů nebo grapefruitové šťávy, hybridů grapefruitů, pummel a exotických citrusových plodů 7 dní před první dávkou studovaného léku a během celého období léčby ve studii kvůli potenciální interakci CYP3A4 .
  • Účastníci přijímající další vyšetřovací agenty.
  • Současné používání rostlinných přípravků/léků, včetně, ale bez omezení na: třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ženšen. Účastníci by měli přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou studovaného léku.
  • Současné užívání warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu. Účastníci musí užívat antikoagulancia odvozená od Coumadinu alespoň 7 dní před zahájením studie. Jsou povoleny nízkomolekulární heparin a inhibitory faktoru Xa.

• Jiné nemoci

  • Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako abemaciclib a/nebo pembrolizumab.
  • Anamnéza intratumorálního nebo peritumorálního krvácení, pokud to ošetřující zkoušející považuje za významné. V případě dotazů by se ošetřující zkoušející měl obrátit na studii Total P.I., Patrick Wen, MD, na čísle 617-632-2166.
  • Nekontrolované interkurentní onemocnění.
  • Účastník má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu a/nebo známou virovou infekci (například protilátky proti viru lidské imunodeficience, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C).
  • Účastník se známou anamnézou aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
  • Účastník s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
  • Účastník s diagnózou imunodeficience, včetně známé anamnézy viru lidské imunodeficience (HIV).

• Účastníci, kteří dostali živou vakcínu během 30 dnů před zahájením studijní léčby.

  -- Účastníci s průjmem ≥ CTCAE stupně 2

• Účastník má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků.
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí.
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky.
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor.
  • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce.
  • Symptomatická perikarditida.

  • Účastník má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

    • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před zahájením léčby hodnoceným lékem, dokumentuje přetrvávající zvýšené srdeční enzymy nebo přetrvávající abnormality regionální stěny při hodnocení funkce LVEF.
    • Historie dokumentuje městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association, viz příloha I).
    • Dokumentovaná kardiomyopatie.
    • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.

• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci abemaciklibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva). Účastníci s nevyřešeným průjmem ≥ CTCAE stupně 2 budou vyloučeni, jak bylo uvedeno výše.

  • Účastníci, kteří podstoupili velký systémový chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
  • Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
  • Účastníci s anamnézou známé koagulopatie, která zvyšuje riziko krvácení, nebo s anamnézou klinicky významného krvácení do 12 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem nebo gastrointestinálního krvácení nebo jakéhokoli jiného krvácení/krvácení na stupeň CTCAE > 3 během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem.
  • Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy.