Abemaciclib + Pembrolizumab nel glioblastoma

Criterio di inclusione:

• Tutti i partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:

  • I partecipanti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • I partecipanti devono essere in grado di aderire al dosaggio e agli orari delle visite e accettare di registrare i tempi dei farmaci in modo accurato e coerente in un diario giornaliero.
  • I partecipanti devono avere almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
  • I partecipanti devono avere un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 (vedi Appendice A).
  • I partecipanti devono essere in grado di ingerire farmaci per via orale.

• Natura della malattia e storia del trattamento

  • I partecipanti devono avere una diagnosi confermata istologicamente di glioblastoma o varianti. I partecipanti non saranno idonei se la diagnosi precedente era di glioma di basso grado ed è stata fatta una successiva diagnosi istologica di glioblastoma o varianti (ad es. GBM secondario).
  • Per essere ammessi allo studio, tutti i partecipanti (coorte 1 e 2) sono tenuti a fornire dati di profilazione genomica da un test basato sul sequenziamento e devono includere la segnalazione del gene RB1 in termini espliciti all'interno del rapporto. Possono essere utilizzati solo i test di sequenziamento che includono la copertura di tutti gli esoni del gene RB1 (più comunemente chiamato test dell'esoma mirato; ad es. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Inoltre, i pazienti devono fornire un rapporto di valutazione della copia che riporti lo stato di RB1. Il report può provenire da un array di copie (idealmente array Oncoscan SNP o array Agilent CGH) o può anche provenire da un saggio di sequenziamento se lo stato della copia è esplicitamente fornito con informazioni quantitative sullo stato dei geni rilevanti.
  • Inattivazione di CDKN2A/B o C nel tumore mediante delezione omozigote (evidenza di perdita di più di una singola copia per uno qualsiasi dei geni definiti come rapporto log2 di array di copie di
  • Convalida dello stato di RB wild-type (nessuna cancellazione/perdita di più di una singola copia per numero di copie o dati di sequenziamento; e/o nessuna mutazione inattivante o riarrangiamento mediante sequenziamento).
  • I partecipanti devono essere alla prima ricaduta di GBM. La recidiva è definita come progressione dopo la terapia iniziale (es. radiazioni +/- chemio se è stata utilizzata come terapia iniziale). L'intento quindi è che i pazienti non abbiano ricevuto più di 1 terapia precedente (trattamento iniziale). Se il paziente è stato sottoposto a resezione chirurgica per malattia recidivante e non è stata istituita alcuna terapia antitumorale per un massimo di 12 settimane e il paziente viene sottoposto a un'altra resezione chirurgica, questa è considerata costituire 1 recidiva.

  • I partecipanti devono aver mostrato prove inequivocabili della progressione del tumore mediante risonanza magnetica o TAC.

    • Per i soggetti della coorte 2, TC o RM entro 14 giorni prima della registrazione allo studio. Per la coorte 2, la dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della scansione. Se vengono aggiunti steroidi o la dose di steroidi viene aumentata tra la data della scansione MRI o TC di screening e l'inizio del trattamento, è necessaria una nuova RM o TC basale.
    • Per i soggetti della Coorte 1, la TC o la RM dovrebbero essere eseguite idealmente entro 14 giorni prima della registrazione allo studio, ma poiché la RM di screening per questo sottogruppo di soggetti non verrà utilizzata per la valutazione della risposta, è accettabile che questa RM/TC sia stata eseguita più di 14 giorni prima della registrazione se inevitabile. Inoltre, per questo stesso motivo, la fluttuazione della dose di corticosteroidi intorno a questa risonanza magnetica non garantisce la ripetizione della scansione fintanto che sono disponibili prove documentate inequivocabili della progressione del tumore.
  • Prima dell'arruolamento è richiesta la conferma della disponibilità di tessuto sufficiente da un precedente intervento chirurgico che dimostri glioblastoma o varianti per studi correlati; tali campioni devono essere inviati al Centro di Coordinamento DFCI entro 60 giorni dalla registrazione.

Per i pazienti della Coorte 2 è richiesto il seguente tessuto archiviato:

--- 20 sezioni non colorate fissate in formalina incluse in paraffina (FFPE) (spessore standard 5 micrometri).

Per i pazienti della Coorte 1 è richiesta la seguente quantità di tessuto archiviato:

• 20 sezioni non colorate fissate in formalina e incluse in paraffina (FFPE) (spessore standard 5 micrometri)

• Per i soggetti della coorte 1, deve essere disponibile un tessuto di potenziamento > 2 cm2 per la resezione e l'invio per i correlati dello studio, come determinato dal team di trattamento locale. NOTA: se il tessuto sopra menzionato non è disponibile dall'intervento chirurgico più recente che rivela GBM, i partecipanti possono essere arruolati con tessuto disponibile da qualsiasi precedente intervento chirurgico che rivela GBM con l'approvazione potenziale del PI generale. Un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia all'inizio del farmaco oggetto dello studio, a meno che non vi sia una nuova area di enhancement coerente con il tumore ricorrente al di fuori del campo di radiazioni (definito come la regione al di fuori della regione ad alto dosaggio o la linea di isodose all'80% ) o esiste una conferma istologica inequivocabile della progressione del tumore.

  • I partecipanti devono essersi ripresi al grado 0 o 1 o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (inclusi ma non limitati alle eccezioni di alopecia, valori di laboratorio elencati per criteri di inclusione e linfopenia che è comune dopo la terapia con temozolomide).
  • Dall'inizio previsto del trattamento in studio programmato, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo:
• 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) da qualsiasi agente sperimentale;
• 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per temozolomide; 6 settimane da nitrosouree);
• 4 settimane dagli anticorpi;
• 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) da altre terapie antitumorali.

• 2 giorni da Novo-TTF

  • I partecipanti con precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica devono avere conferma della malattia progressiva basata su imaging nucleare, spettroscopia RM, imaging di perfusione o istopatologia.
  • I partecipanti sottoposti a resezione recente o biopsia aperta o biopsia stereotassica di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei per la coorte 2 purché si applichino le seguenti condizioni:
• Si sono ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico.

• La malattia residua dopo la resezione del tumore ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità.

  • Laboratori clinici - eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione

  • Ematologia:

    • Leucociti ≥ 3 K/µL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/µL
    • Conta piastrinica ≥ 100 K/µL
    • Conta linfocitaria assoluta ≥ 0,5 K/µL
    • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL

  • Biochimica:

    • Calcio sierico totale (corretto per l'albumina sierica secondo necessità) o calcio ionizzato entro il range normale dell'istituto o correggibile con supplementi.
    • Magnesio entro il range normale dell'istituto o correggibile con integratori.
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale (o ≤ 5 X ULN istituzionale per soggetti con sindrome di Gilberts)
    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN dell'istituto
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN dell'istituto o clearance della creatinina calcolata nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
    • Amilasi sierica ≤ 1,5 x ULN dell'istituto
    • Lipasi sierica ≤ 1,5 x ULN dell'istituto
    • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL

  • Studi sulla coagulazione:

    • EUR < 2,0
    • PTT ≤ ULN dell'istituto, a meno che non si riceva terapia con eparina a basso peso molecolare o inibitori orali del fattore Xa.

  • Altre malattie

    -- I pazienti con tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non dà il potenziale per interferire con la sicurezza o la valutazione dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo processo.

  • Gravidanza e riproduzione

    • Gli effetti di abemaciclib e pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico durante il periodo di trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite e di non donare sperma durante lo studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
    • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose di abemaciclib.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei per l'ammissione allo studio.

• Patologia

  • Precedenti prove di co-delezione 1p/19q.
  • Mutazione IDH1/2 in qualsiasi precedente biopsia.
  • Tumore localizzato principalmente al tronco encefalico o al midollo spinale.
  • Presenza di malattia leptomeningea diffusa o malattia extracranica.

• Terapie precedenti

  • I partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore CDK4/6 (ad es. abemaciclib, palbociclib).
  • I partecipanti che hanno ricevuto agenti mirati anti-VEGF (ad es. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib ecc.).
  • - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotossico T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint).
  • - Partecipanti che hanno ricevuto in precedenza brachiterapia interstiziale, chemioterapia impiantata, radiochirurgia stereotassica o terapie somministrate mediante iniezione locale (inclusi vaccini intratumorali) o somministrazione potenziata per convezione.

• Farmaci concomitanti

  • - Partecipanti che richiedono un trattamento con corticosteroidi sistemici ad alte dosi definiti come desametasone> 2 mg / die o bioequivalente per almeno 3 giorni consecutivi entro 2 settimane dall'inizio del farmaco in studio.
  • - Partecipanti che hanno ricevuto trattamenti immunosoppressivi sistemici, oltre ai corticosteroidi sistemici (come metotrexato, clorochina, azatioprina, ecc.) entro sei mesi dall'inizio del farmaco in studio.
  • - Partecipanti che assumono un farmaco antiepilettico induttore enzimatico (EIAED): fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamide e felbamato. I partecipanti devono essere fuori da qualsiasi EIAED per almeno 14 giorni prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. Un elenco di EIAED e altri induttori del CYP3A4 è disponibile nell'Appendice D.
  • - Partecipanti che assumono un farmaco noto per essere un forte inibitore o induttore dell'isoenzima CYP3A (Appendice D). - Il partecipante deve essere privo di inibitori e induttori del CYP3A per almeno 7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio. NOTA: i partecipanti devono evitare il consumo di arance di Siviglia (e succo), pompelmi o succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos e agrumi esotici da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante l'intero periodo di trattamento in studio a causa della potenziale interazione con CYP3A4 .
  • - Partecipanti che ricevono qualsiasi altro agente investigativo.
  • Uso corrente di preparazioni erboristiche/medicinali, inclusi ma non limitati a: erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng. I partecipanti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
  • Uso corrente di warfarin sodico o di qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina. I partecipanti devono sospendere gli anticoagulanti derivati ​​da Coumadin per almeno 7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio. Sono consentiti eparina a basso peso molecolare e inibitori del fattore Xa.

• Altre malattie

  • Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad abemaciclib e/o pembrolizumab.
  • Storia di emorragia intratumorale o peritumorale se ritenuta significativa dall'investigatore curante. In caso di domande, l'investigatore curante deve contattare lo studio Overall PI, Patrick Wen, MD, al numero 617-632-2166.
  • Malattia intercorrente incontrollata.
  • - Il partecipante ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica e/o un'infezione virale nota (ad esempio, anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana, antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi dell'epatite C).
  • Partecipante con una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
  • - Partecipante con malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
  • Partecipante con una diagnosi di immunodeficienza, inclusa una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• - Partecipanti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

  -- Partecipanti con diarrea ≥ CTCAE grado 2

• - Il partecipante ha una malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci antianginosi.
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne.
  • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci.
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker.
  • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca.
  • Pericardite sintomatica.

  • Il partecipante ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • - Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale sulla valutazione della funzione LVEF.
    • Storia dei documenti di insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association, vedere Appendice I).
    • Cardiomiopatia documentata.
    • Sindrome congenita del QT lungo.

• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di abemaciclib (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione estesa dell'intestino tenue). I partecipanti con diarrea irrisolta ≥ CTCAE grado 2 saranno esclusi come precedentemente indicato.

  • - Partecipanti che sono stati sottoposti a chirurgia sistemica maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
  • Partecipanti in gravidanza o allattamento.
  • - Partecipanti con storia di coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o storia di emorragia clinicamente significativa entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio o sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento Grado CTCAE> 3 entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio.
  • Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.